环毒重点

重点第一章环境毒理学概述1.环境毒理学：研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。现已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用规律及防治措施的范围2.外源性化学物(Xenobiotics)：是一类“外来生物活性物质”，又称外来化学物，以区别于代谢过程中形成的产物和中间产物——内源化学物。在所研究的生物体内，正常情况下不会产生的化合物。即使在生物体内天然存在，也是以非生理途径或非生理量进入生物体内的化合物3.环境生态毒理学:不是生物个体的变化，而是生物群体的改变；不仅研究环境化学物对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。是环境毒理学的一部分，也是环境生态学的分支学科。4.环境污染物的种类1．化学类：工农业化学品、日用化学品、医用化学品、军事化学武器2．物理类：医源电离辐射x、υ射线，CT等等；环境电离辐射；环境中紫外线的强化；激光与电磁辐射场等。3生物类：细菌和病毒污染、动物和植物毒素5．体内试验也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。6.第二章环境化学物的生物转运与生物转化1.生物转运（Bio－transportorBiotransport）的概念生物转运：是指环境污染物经各种途径和方式同生物机体接触而被吸收、分布和排泄等过程的总称。这些过程都需要通过细胞的膜结构。2.环境化学物通过生物膜的方式被动转运：扩散、滤过特殊转运：主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用。（了解）具体内容：被动转运（1）简单扩散：定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度影响因素：生物膜两侧化学物的浓度梯度化学物质的解离度和体液pH：脂溶性脂水分配系数；（2）滤过定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程亲水性孔道是由脂质双分子层中蛋白质结构中的某些亲水性氨基酸组成。当膜的两侧存在静DCCAKR)(21压差或渗透压差时，水就能携带溶质小分子经亲水性膜孔顺压差透过生物膜。驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔的化学物影响因素：膜孔大小:一般0.4nm；肾小球毛细血管内皮细胞7-10nmM100-200的化合物可通过0.4nm孔肾小球滤过:除蛋白质外,其余溶于血浆中的物质均可滤过特殊转运：定义：化学物伴随能量的消耗,利用载体由低浓度处向高浓度转运以透过生物膜的过程驱动力：代谢能量特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；载体有一定容量；相似结构底物可发生竞争性抑制易化扩散(facilitateddiffusion/transport特点：在促进扩散过程中营养物质本身在分子结构上也不会发生变化不消耗代谢能量，故不能进行逆浓度运输运输的速率由胞内外该物质的浓度差决定需要细胞膜上的载体蛋白（透过酶）参与物质运输被运输的物质与载体蛋白有高度的特异性吞噬和胞饮：一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。合称入胞作用或膜动转运吞噬：Phagocytosis;胞饮：PinocytosisEdocytosis膜动转运：Cytosis3．吸收：污染物的吸收（AbsorptionofPollutant）：指污染物在多种因素影响下，自接触部位透过体内细胞膜进入血液循环的过程。（一）消化道吸收(Digestivetract)消化道：口腔食道胃肠道（了解）1、消化道吸收特点：通过口腔粘膜吸收极少；胃内弱有机酸类物质易吸收；小肠：主要吸收部位扩散吸收为主。吸收面积大，吸收有机碱类物质多。滤过吸收M100-200的物质；吞噬和胞饮：肠胃道上皮细胞。2、影响消化道吸收的因素①消化道的多种酶类和菌丛②肠胃道内容物种类数量、排空时间及蠕动状态：③化学物的溶解度和分散度。（二）呼吸道吸收呼吸道:鼻腔气管支气管及其分支肺泡((Alveoli)（了解）1、吸收特点：吸收的物质不经过静脉血液，故未经肝脏的生物转化而直接进入体循环并分布全身。吸收速度快。2、对气态物质的吸收及影响因素主要通过简单扩散方式吸收：影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数；非脂溶性物质：分子量大小。肺通气量和血流量：脂溶性高的气体：通气量吸收量；脂溶性较小的气体：血流量吸收量3、对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。（三）皮肤吸收皮肤通透性较弱屏障；亲脂性高的化合物皮肤吸收全身性中毒。1、皮肤构造：表皮、基膜、真皮。2、吸收途径：A:第一阶段外来化合物透过皮肤表皮细胞即角质层。第二阶段即由角质层进入真皮层并被吸收入血）B绕过表皮细胞，经毛囊、皮脂腺、汗腺吸收表皮吸收主要方式：简单扩散。3、吸收屏障：表皮角质层:M300，不易通过；连接角质层:阻止非脂溶性物质；基膜：仅能阻止某些物质透过。4、影响皮肤吸收的因素：①角质层厚度；②化学物分子大小、脂/水分配系数1易吸收；③高温促进皮肤血液和间质液流动；④角质层损伤⑤动物种类四分布与贮存(一)分布：污染物随血液和淋巴液分散到全身各组织器官的过程同种污染物在组织器官中的分布是不均匀的。不同污染物在机体内的分布也不用污染物在组织器官的起始分布取决于血流量，最终分布取决于污染物与组织\器官的亲和力1、影响分布的因素(1)血流量(2)外源物与器官的亲和力浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。(3)血脑屏障(blood-brainbarrier)对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。(4)胎盘屏障(Placentalbarrier):胎盘：营养物质主动转运；外源化学物扩散五排泄定义：环境化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要途径：•经肾随尿液排出；•经肝随胆汁通过肠道随粪排出；（一）经肾随尿液排出外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。.（二）经肝脏排出胃肠毒物门静脉肝脏胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠：肝肠循环a有些脂溶性的、易被吸收的环境化学物或其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。延长毒物在体内的停留时间,毒性增加b、直接排出体外高度极性的化合物，随粪便排出。（三）经呼吸道排出一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出乳汁：有机碱、亲脂性有毒物唾液、汗液、头发、指甲、等六．生物转化（Biotransformation）指外源化合物进入生物机体后在有关酶系统的催化作用下的代谢变化并形成衍生物的过程。七．氧化反应1、MFOS催化的氧化反应MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒体混合功能氧化酶主要存在于肝细胞内质网中；特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反应；2)反应MFOSRH+NADPH+H++O2→ROH+H2O+NADP+底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物A、脂肪族羟化、B、芳香族羟化、C：环氧化反应、D、脱烷基反应、E、脱氨基反应、F、N-羟化反应、G、烷基金属脱烷基反应、H、S-氧化反应、I、氧化脱卤反应、J脱硫反应2、非微粒体酶催化的氧化反应这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液中存在，肺、肾也有出现。主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物（1）醇脱氢酶：存在于胞液中(2)醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体八．还原反应：还原反应发生条件：①存在局部性还原环境②某些酶可在有氧条件下催化还原反应③氧化还原反应中的可逆反应还原酶：肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。1.羰基还原反应。2．含氮基团还原反应。3．含硫基团还原反应。4．含卤素基团还原反应。5．无机化合物还原。九．影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异１、代谢酶的种类不同：污染物的代谢途径和方式不同，污染危害炯异。•2、代谢酶的活性不同：不同的物种代谢酶活力不一样，从而影响外援化学物进行该反应的速度。•使同一外援化学物在不同种类的动物体内的半减期不同•个体差异：主要是酶活力的差异．（二）生理因素包括年龄、性别、昼夜节律等1、年龄酶活性从出生到老年有着不同的变化过程．２、性别与激素•从性成熟到成年，雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。３、昼夜节律生物转化的酶活性存在昼夜节律，与内分泌功能的昼夜节律有关（三）饮食营养状况（四）代谢饱和状态机体吸收毒物后，随毒物在体内的浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的产物量也随之增高，但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内的代谢产物量不再随之增高，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和五）代谢酶的抑制和诱导抑制：一种物质使另一种物质的生物转化受到抑制的过程．1）特异性抑制，一种外源化学物对某一种酶有特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受抑制。2）竞争性抑制。参与生物转化的酶系统一般对底物的专一性不高，几种不同的化学物均可为同一酶系统的底物；当一种外源化学物在体内过多时，可抑制该酶系对另一种化学物生物转化的催化作用。诱导：一些物质可使某些代谢酶活性增强或酶含量增加的现象．第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素一基本概念(一)毒物（Toxicant）–毒物与非毒物之间不存在绝对的界限，通常一种物质只有达到中毒剂量时才是毒物。(二)中毒（Intoxication）–中毒是各种毒性作用的综合表现，包括急性中毒、亚急性中毒、慢性中毒。(三)毒性（Toxicity）–指一种物质引起机体损伤的能力。(四)危险度与危害性化学物导致不良反应的概率归因危险度:有害效应的概率相对危险度:暴露组与对照组的危险度的比值可接受危险度:暴露于某种化学物后人群发生某种损害的概率接近或略高于非暴露人群(五)剂量机体接触的外源化学物的数量剂量是决定外源化合物对机体造成损害程度的最主要因素•1致死剂量或致死浓度（LethalDose，LethalConcentration）LD以死亡为观察指标的外源化学物的量。–绝对致死剂量或致死浓度（LD100、LC100）–半数致死剂量或浓度（LD50、LC50）–最小致死剂量或浓度（MLD、MLC）–最大耐受剂量或浓度（LD01、LC0）•2半数效应浓度（EC50）和半数抑制浓度（IC50）•外源物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量。3最小有作用剂量（MinimumNo－effectLevel)MEL中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最低观察到有害作用剂量(LOAEL)LOEL：观察到任何效应的最低剂量。LOAEL（Lowest-observed-adverse-effectlevel）：可观察到有害效应的最低剂量。4最大无作用剂量（MaximumNo－effectLevel）MNEL:指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂