人工肝支持系统ALSS

人工肝支持系统（ALSS)Artificialliversupportsystem山东省千佛山医院杨宏丽肝衰竭的定义肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422我国肝衰竭诊疗指南指出：肝衰竭的分类急性肝衰竭急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭起病较急，2周～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422常见少见或罕见肝炎病毒代谢异常-甲,乙,丙,丁,戊-肝豆状核变性,-糖代谢缺陷非肝炎病毒缺血,缺氧-CMV,EB,肠道病毒-休克,充血性心衰药物及毒物自身免疫性肝损害-抗痨药物、解热镇痛药等-酒精，毒物及中药等肝移植,部分肝切除,肝脏肿瘤先天性胆道闭锁细菌及寄生虫其他-严重细菌感染,血吸虫等创伤,热射病,妊娠急性脂肪肝肝衰竭的病因肝衰竭毒素肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ氨基丁酸、具有神经毒中分子等引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒素、细胞因子（TNF、IL）、自由基等二次打击学说病毒、药物、酒精、免疫等肝细胞变性、坏死肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应各种毒性物质聚集或进入肝脏各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；免疫反应异常：抗原抗体复合物→机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；初次损伤肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；二次损伤内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade)内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF诱导巨噬细胞释放IL-1,后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放IL-6和IL-8,促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克内科治疗•病因治疗：去除原因、抗病毒•控制炎症发展•修复肝细胞膜•改善肝细胞代谢•促进肝细胞再生•防治并发症•支持治疗见效缓慢、作用有限；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题；因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。内科治疗不足人工肝支持系统（ALSS)又称体外肝脏支持装置，ELAD（Extracorporealliverassistdevice）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法近代人工肝分型分型主要技术功能I型(非生物型)血液透析/滤过血液/血浆灌流解毒功能为主II型(中间型)血浆置换清除毒性物质补充生物活性物质III型(生物型)体外生物反应装置生物合成及转化IV型(混合型)III型与I型,II型的结合兼有I型,III型功能1994,Uchino非生物型人工肝血液透析(hemodialysis)血液滤过(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血浆置换(plasmaexchange)102103104105106血液滤过血液灌流血浆分离血液透析清除方法血液净化清除物质分子量范围膜孔径0.04~0.05,MW1500D膜孔径0.10,MW5000D膜孔径0.20~06.0,MW3000000D血液透析hemodialysisBloodDialysateDiffusionSMW-SMMW-SPB-S溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散小分子物质氨(NH3)-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine)HD的管路连接动脉血路静脉血路透析液超滤废液早期血液透析50年代,“氨中毒”占主导地位NH3是可透析的小分子物质58年,KileyHD治疗肝昏迷血氨降低,意识恢复最终存活率不优于传统疗法74年结论HD去除血氨并不影响肝昏迷的病程HD不能治疗肝衰竭HD治疗的缺陷清除毒素效力有限不良反应低血压消化道出血失衡综合征-渗透性脑水肿超滤-再充盈失衡现不作为一种人工肝模式单独使用BloodFiltrateConvectionSMW-SMMW-SPB-S血液滤过hemofiltration中分子物质诱发肝昏迷MMS芳香族氨基酸其他相关化合物溶质依流体静压经膜对流被清除血液灌流hemoperfusion,HP活性炭吸附中性树脂吸附离子树脂吸附BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent活性炭灌流活性炭无条件吸附中分子物质吸附神经毒素-肝性脑病早期血液灌流早期应用HP治疗肝衰竭受到限制严重血液学反应炭粒脱落造成肺栓塞72年,华裔学者TMSChang包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷去除分子量5000Dalton物质去除蛋白结合物质我国血液灌流情况80年代初曾开展疗效不确切不良反应多95年,浙医大一医院李兰娟教授血液灌流+血液透析/血液滤过3例重症肝炎1例存活活性炭血液灌流的缺陷生物相容性差激活胺类血管活性物质血小板吸附破坏白细胞计数下降不良反应低血压出血,凝血,溶血发热,继发感染BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SSorbent离子树脂灌流离子树脂具有特异性吸附作用吸附胆红素-高胆红素血症血液灌流的缺陷吸附性能双向减弱血细胞成份/毒素成分炭粒脱落造成肺栓塞生物相容性差,不良反应多血小板吸附破坏,出血倾向白细胞计数下降灌流技术的改进-血浆灌流血浆分离后避免血细胞成分与吸附剂接触活性炭/中性树脂吸附血浆置换后肝性脑病仍持续药物中毒性肝炎祛除炎症反应病因物质离子交换树脂吸附高胆红素血症PP的管路连接动脉血路静脉血路超滤分离血浆灌流吸附后血浆BS胆红素吸附器HA300-II灌流器MPS07DPMAS治疗示意图双重血浆分子吸附系统(DPMAS)DoubleplasmamoleculeabsorbsystemDPMAS治疗模式HA树脂BS树脂颗粒大小孔径小大图片BS330胆红素吸附器•特异吸附胆红素、胆汁酸•静电、亲脂作用HA330-II血液灌流器•相对广谱吸附•范德华力、骨架分子筛作用DPMAS耗材致病因素激活机体免疫炎症反应致炎因子抗炎因子内皮细胞损伤免疫功能紊乱微循环衰竭免疫无反应状态休克、MODSDPMAS清除致病介质，维持内环境稳定改善免疫状态和内皮细胞功能，重建内稳平衡保护重要脏器功能,防治功能衰竭DPMAS治疗模式红细胞白细胞血小板电解质激素,糖蛋白质血浆区血细胞置换液废弃液血浆置换plasmaexchange含毒素血浆分离出弃掉,补充正常血浆BloodPlasmaConvectionSMW-SMMW-SPB-S血浆置换plasmaexchange大分子物质蛋白结合毒素脂溶性分布容积小水溶性物质清除率低分布容积广根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质PE的管路连接动脉血路静脉血路新鲜冰冻血浆超滤分离出血浆血浆置换的缺陷经血传播疾病风险血浆过敏反应,过敏性休克低血钙,代谢性碱中毒血浆来源困难/损失大量有用物质蛋白质凝血因子促肝细胞生长因子,调理素现代人工肝的基本要求全面清除肝衰竭蓄积的毒素蛋白结合毒素水溶性毒素,防治脑水肿和肾衰清除肝损伤/MODS的共同体液介质内毒素,细胞因子,炎症介质纠正血流动力学紊乱清除NO等血管活性物质维持血管充盈压,血浆渗透压稳定分子吸附再循环系统(MARS)MolecularAdsorbentRecirculatingSystem专门为治疗肝衰竭设计的新型人工肝系统细胞内外白蛋白结合物质的转运超薄聚砜膜≦50000Dalton蛋白结合毒素的跨膜置换水溶性毒素非水溶性毒素(游离)(蛋白结合)人体组织弥散毒素清除滤过(非选择性)血浆置换(非选择性)透析白蛋白透析管理水溶性物质管理蛋白结合类物质MARS®治疗配体结合位点依赖分布活性炭与负离子树脂吸附治疗开始治疗6h病例介绍•患者初××，女，42岁，因直肠癌术后、胃恶性淋巴瘤术后2月余入于2005年10月11日入住肿瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化疗1周期。•既往：10年前，因产后输血致乙肝、丙肝。•住院过程中逐渐出现全身黄染、乏力、纳差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由肿瘤科转入我科。病例介绍•转入时查体：神志模糊，精神萎靡，反应迟钝，全身皮肤粘膜重度黄染，未见出血点，扑翼样震颤阳性，巩膜明显黄染。腹部平坦，腹部正中可见一长约25cm手术疤痕，下腹部可见一长约10cm手术疤痕，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝浊音界位于右锁骨中线第五肋间。移动性浊音阳性。肠鸣音3-4次/分。双下肢无水肿。病例介绍•诊断为：•1.重症肝炎（慢肝急变，乙肝+丙肝+药物）肝性脑病（Ⅱ期）自发性细菌性腹膜炎•2.直肠腺癌（中度分化）术后•3.胃窦非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）。病例介绍•患者转入我科后当日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后给予MARS人工肝治疗六次，血浆置换及持续床边血液滤过九次，并给予积极保肝、退黄及促进肝细胞再生、抗感染等治疗，期间曾发生霉菌感染、呼碱等，患者昏迷（三期--四期）十一天后逐渐清醒，病情逐渐好转，住院60天好转出院。半年后，重执教鞭至今！病例介绍发热、黄疸、肝功异常一例现病史青年女性，妊娠28周，因“间断发热伴尿黄1月，加重伴皮肤巩膜黄染10天”入院。1月前无明显诱因出现发热，最高体温38℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黄，给予阿奇霉素静滴共6天，体温、咳嗽等较前好转。2周后再次出现发热，咳嗽、咳痰同前，给予“青霉素、清开灵”治疗7天，静滴阿奇霉素2天后出现纳差、尿黄，伴皮肤巩膜黄染。既往体健，否认肝炎病史，无饮酒史。入院前化验（肝功）日期谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）转肽酶（U/L）总胆红素（umol/L）直接胆红素（umol/L）白蛋白（g/L）5月12日116417899427322826.25月13日798111414127622321.75月16日57261128544131427.95月17日385.947837548232527入院前化验（血常规）日期白细胞（×10^9/L）中性粒细胞比例（%）红细胞（×10^12/L）血红蛋白（g/L)血小板计数(×10^9/L)5月12日3.98563.0999335月13日3.87572.8384195月14日5.2261392145月15日6.67542.1580145月16日6.41632.487624入院前检查5月14日腹部+胸腔B超：1.轻度脂肪肝；2.胆囊炎性改变；3.脾大；4.腹腔、双侧胸腔及心包腔内未见明显积液。5月14日骨髓穿刺：1.急性红系造血功能停滞；2.血小板减少症。5月14日网织红细胞0.08%，网织红细胞计数2.5×10^9/L。乙肝五项、甲肝、戊肝、丙肝均阴性。入院查体T39.8℃,P128/min,R:30/min,BP121/69mmHg发育正常,营养中等,神志清楚，精神可，扑翼样震颤阴性。全身皮肤重度黄染，脐下可见片状瘀斑，无出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率128次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。入院查体腹部膨隆，腹韧，腹部无压痛，无反跳痛。肝肋下2cm可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，Murphy‘s征阴性，肝、肾区无叩痛；宫底脐上2cm，肠鸣音正常，5次/分。移动性浊音阴性。双下肢轻度压陷性水肿。白细胞计数7.65×10^9/L，中性粒细胞%0.711，红