一 分子免疫学

分子免疫学任课老师：张岳民——一个富有传奇色彩的科学词汇起源：Immunis：exemptfrom‘charges’控诉,税役引申：Immune[i’mju:n]：exemptfromdiseases现代：以特异性识别机体的各种抗原性成分为基础，协助机体对自身某些细胞和外来的异物（主要为病原成分）进行选择性清除，以维持自身的结构与功能稳定。Immunology免疫学：研究机体自我识别和对抗原性异物排斥反应的一门科学。免疫系统：人体内存在一个负责免疫功能的完整的解剖体系即免疫系统，与神经和内分泌等其他系统一样，这个系统有着自身的运行机制并可以与其他系统相互配合，相互制约，共同维持机体在生命过程中总的生理平衡。免疫系统的生理功能免疫防御（immunologicaldefence）:机体排斥外源性抗原异物的能力。免疫自稳（immunologicalhomeostasis）:机体识别和清除自身衰老残损组织、细胞的能力，是机体籍以维持正常内环境稳定的重要机制。免疫监视（immunologicalsurveillance）:机体杀伤和清除异常突变细胞的能力，机体籍以监视和抑制恶性肿瘤在体内生长。免疫系统三大功能及其表现功能正常表现免疫防御(immunologic抗感染defense)免疫稳定(immunologic消除炎症或衰老细胞homeostasis)免疫监视(immunologic控制癌变细胞surveilance)第一节免疫学简史（HistoryofImmunology)尽管免疫学是近年才确立的一门新学科，但其发展历史可追溯到很久以前。在约两千年前古代人们就了解到长期接触某种传染病的人对该病有抵抗力，并陆续在实践基础上开始了应用免疫学方法预防传染病的伟大创举，作为成果之一是在1980年从地球上消灭了曾令人类极为恐怖的天花瘟疫。1979年10月26日：世界卫生组织宣布天花病被消灭1980年：全球消灭天花证实委员会要求各国停止预防天花的免疫种痘。人类广泛应用免疫学方法防治的第一种病是天花，据文献追记最早在唐朝我国民间已利用人痘苗来防治；11世纪(宋真宗时)宰相王旦就曾接请人给儿子王素种过人痘.到16世纪初(明隆庆时)，我国医生已广泛用天花的干痂(人痘)作为免疫原,成功预防了天花，但其术仍为医家秘传．清康熙时(1662-1722)，医家朱纯嘏公开了种痘术(痘疹定论1713)，其后有关技术才广为人知，传播于天下，并很快传入欧洲，启发后人发明了牛痘。一、天花疫苗的发明ProgressionofSmallpoxDay7Day3Day5天花病毒(Poxvirus)中国的人痘制作方法：人工将人痘（生苗）传代7次，得到熟苗，抗原性得以保留而毒性尽除，使用无危险而有效。传播：最早是俄罗斯，而后传入朝鲜、日本，后经俄罗斯传入土耳其。1721年，经英国驻土耳其大使夫人Montagu（马大姑）将其传入英国。欧洲的牛痘18世纪欧洲天花流行，牛羊不能幸免。挤奶工人感染牛痘，但不会全身感染发病，愈后再不会的天花。英国乡村医生Jenner(真能)的发现：牛痘脓液注射预防天花。菌苗的发现细菌学的发展：Leeuvenhoek,1676麻风分枝杆菌（1874）炭疽芽胞杆菌（1877）肺炎链球菌（1880）结核分枝杆菌（1882）破伤风梭菌（1884）鸡霍乱杆菌菌苗的发明：“真能”的启发，pasteur(排死它)巴斯德1880，减毒菌苗炭疽杆菌减毒株：排死它1881，高温培养法狂犬病毒疫苗：排死它1885，Meister1940，巴斯德研究所。中国的狂犬病治疗：公元4世纪中国科学家葛洪(283-363年，我国东晋)在论及狂犬病时就提出了可与现代免疫方法相吻合的疗法（杀所咬犬取脑,敷之,后不复发肘后方）吞噬现象的发现俄国学者ElieI.I.Metchnikoff1883发现了吞噬细胞的吞噬作用，认为是机体免疫功能的关键所在，提出了“细胞免疫”学说，1908年诺贝尔奖毒素和抗毒素的发现P.P.EmileRoux和A.E.J.Yersin1888,研究白喉发病机理时发现外毒素。EmilA.VonBechring1890将具有抗毒素的免疫血清注入正常动物，该动物能免疫白喉。并成功救治了一名患有白喉的MM.是第一次用人工被动免疫的方法治疗疾病的病例。1901年诺贝尔奖。PanlEhrlich在此研究基础上提出体液免疫学说，1908年诺贝尔奖。免疫损伤和免疫耐受现象免疫损伤现象的发现因免疫应答而引起的组织损伤效应称为无保护作用，后改称超敏反应或变态反应。免疫耐受现象的发现对外来的异物不产生免疫应答的现象天然耐受现象和人工诱导免疫耐受性异卵双生的牛抗体产生的学说和免疫系统的研究1900年Ehrilich的抗体生成的侧链学说：抗毒素分子是细胞表面的一种受体，外毒素进入机体后与之结合，刺激细胞产生更多的抗毒素分子，这些分子自细胞表面脱落进入血液，即是抗体。1955年Jerne的天然抗体选择学说：在机体循环内存在着很低浓度的针对各种抗原的抗体，当机体接触某一抗原是，此抗原即与相应的特异抗体反应，形成的抗原抗体复合物可刺激更多细胞产生针对该抗原的特异性抗体。1959年Burnet综合上述两个学说的关键：细胞抗原受体和抗原抗体选择性结合，提出了抗体形成的克隆选择学说：外来抗原选择具有互补结构的受体淋巴细胞，使之激活、增殖和产生特异性抗体，而在发育过程中针对自身抗原的克隆则被抑制和消除。抗体独特型网络学说：机体免疫系统是一个建立在识别自身抗原基础上来识别外来抗原的系统，抗体分子的可变区（v）结构域具有双重特性，它通过抗原结合部位与抗原结合，又借助于独特型决定簇引发免疫应答。对免疫系统的认识Glick1957发现早期摘除鸡的法式囊组织可影响抗体的产生Miller1961和Good1962发现在哺乳动物体内早期摘除胸腺严重影响机体的免疫功能。Gowan1965证明淋巴细胞是具有免疫功能的分化细胞。科学家在淋巴细胞中区分了T和B淋巴细胞两大亚群，并证明了二者在产生抗体时的协同作用。Cooper证明了淋巴细胞在周围淋巴组织的分布。Dumonde1969发现了淋巴因子。法氏囊（BursaofFabricius）BruceGlickandCharlieChang通过以上众多的研究：建立了中枢免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴结）、免疫活性细胞（T、B细胞）和免疫活性介质（抗体、淋巴因子、补体）等组成的免疫系统概念。认识到免疫系统具有抗感染、免疫稳定和免疫监视等一系列生理功能，了解到无保护反应、免疫耐受性和自身免疫等异常免疫现象，获得了对免疫系统的免疫机能的全面认识。淋巴结的基本结构HEV髓质淋巴窦皮质淋巴窦毛细血管小梁输入淋巴管输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜淋巴结淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。免疫学发展历史总结及现状1）现代免疫理论奠基Owen发现异卵双生牛的天然免疫耐受现象(1945)，明确自身识别问题，伯耐特(Burnet，1949)提出免疫耐受理论，梅德华(Medawar，1953)实验证实胚胎期耐受理论。耶那(Jerne，1955)提出天然抗体选择学说，完成免疫网络学说(1974)，伯耐特等(Burnet&Talmage,1957)完善克隆选择学说等2）免疫系统确立Good和Miller(1961-62)明确胸腺的重要作用；免疫细胞认识及白细胞分化(CD)抗原明确(20世纪70年代末以来)、细胞内信号转导等。泡特和诶德曼(Porter&Edelman,1959-62)发现抗体分子结构；大量免疫细胞因子及其作用网络被认识(20世纪60年代末以来)。3)免疫遗传学研究主要组织相容性复合体(MHC)与免疫关系被明确(斯奈勒Snell,1948；道塞特Dausset,1958-62；伯纳瑟拉夫Benacrraf,1963)。利根川进(Tonegawa,1978)进一步阐明免疫球蛋白基因重排机制及MHC基因结构(1980)；其后在T细胞受体分离成功基础上明确其基因结构并克隆(1983-86)。4）免疫机制的深入了解多尔梯和津克耐格尔(Doherty&Zinkernagel,1974)发现有关免疫识别细胞机制（免疫限制性）;免疫细胞个体发育阶段性(阳性选择和阴性选择)被明确；免疫活性(T、B)细胞协作(Clamanetal,1966)明确，其后树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈作用等被发现，第二信号系统作用得到了明确；免疫细胞活化、凋亡及失（无）能机制(1990)基本阐明等5）免疫应用技术突破耶鲁(Yalow,1960)等建立放射免疫技术，科隆和米尔斯坦(Kohler&Milstein,1975)建立单克隆抗体杂交瘤技术等。马雷(Murray,1954)和汤玛斯(Thomas,1956)成功地进行了器官/细胞移植，近年高效免疫抑制剂的发现与应用等。免疫细胞因子及其受体基因陆续被克隆等，使现代免疫治疗基本完善。第二节机体免疫功能的现代概念免疫是对异体、异种或“自身”物质的各种反应性，包括防御、自我稳定和免疫监视等一套生理功能。机体免疫功能免疫防御自我稳定免疫监视正常免疫：防御病原微生物的侵害和中和其毒素异常免疫：反应过高引起变态反应，过低引起免疫缺陷病正常免疫：清除体内自然衰老或损伤的细胞异常免疫：识别紊乱造成自身免疫疾病正常免疫：清除复制错误或突变细胞异常免疫：功能失调时导致细胞癌变或持续性感染第三节非特异性免疫二、获得性免疫概述1、固有免疫与获得性免疫的概况2、获得性免疫活动的核心3、获得性免疫（力）的作用方式4、获得性免疫的基本功能免疫力的构成固有（先天性）免疫（innateimmunity）机体在进化过程中形成的、与生具来的防御能力。获得性免疫（adaptiveimmunity）机体在与环境斗争过程中获得的、习得性的免疫能力。皮脂分泌泪液唾液皮肤屏障腊质分泌汗液胃酸、消化酶肠道菌群粘膜屏障溶菌酶排泄物（冲洗作用）固有性免疫体液免疫细胞免疫T细胞T细胞T细胞获得性免疫先天性免疫与获得性免疫的比较固有免疫获得性免疫存在情况所有动物仅脊椎动物特异针对性无有习得记忆性无有区别选择性应答无有基本功能性组成屏障、清除作用体液免疫——抗体吞噬作用、非特异细胞免疫——T细胞性抗感染作用自稳固有性免疫与获得性免疫的关系1、固有免疫是获得性免疫形成的基础2、获得性免疫是固有免疫效应的延伸3、固有免疫与获得性免疫有不同的起源2、特异性免疫活动的核心在哺乳类体内免疫活动的核心是免疫应答，其基本模式是处女（静息）型免疫活性细胞（ICC）表面的抗原受体特异性高亲合度结合抗原表位后，接受参与相互作用的细胞提供的刺激（第二信号）诱导进一步的发育。免疫应答中，Ｔ细胞对抗原的识别是最关键的，其启动的基础是某些自身细胞间的相互作用。3、特异性免疫的基本作用方式免疫系统本身在进化中为适应需求分化出了与有关功能对应的细胞类型，如Ｔ细胞、Ｂ细胞等，它们并进一步分化出某些亚类，如Ｔ细胞按其受体组成成分的差异可区分为T4和T8细胞。目前了解到在高等脊椎动物特异性免疫可以三种不同的方式发挥效应∶分泌刺激因子，细胞清除和体液免疫，前两种主要由Ｔ细胞承担一般合称细胞免疫，后者主要由Ｂ细胞承担．4、获得性免疫基本功能免疫自稳免疫防御免疫监视免疫损伤免疫自稳:机体识别与清除自身衰老、残损及过度反应细胞的能力。免疫防御:机体排斥“异物”抵御病原体、维持物种与个体独立的能力。免疫监视:机体杀伤与清除异常突变细胞的能力。免疫损伤:机体免疫应答活动造成的自身病理变化。三、免疫系统的进化1、特异性免疫的起源之谜2、特异性免疫的系统发生免疫学的特点1、前沿性2、不成熟性3、实践性推荐书目吴毓敏、刘恭植《医学免疫学》（第三版）中国科技大学出版社安云庆《免疫学基础》北京科学技术出版社余传霖等《现代医学免疫学》上