08第8章 致癌作用

第8章外源化学物的致癌作用1化学致癌物质2化学致癌过程3化学毒物致癌性的判别1化学致癌物质1.1人类化学致癌物1.2化学致癌物的活化与灭活1.3化学致癌物的作用靶1.1人类化学致癌物1.1.1概念与危险性分级1.1.2确定对人类有致癌作用的物质（P170-171表8-2）1.1.3致癌物的致癌机制分类：遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物1.1.1概念与危险性分级化学致癌物是能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。国际癌症研究中心2002年根据878种化学物质的致癌证据强度分四级：Ⅰ对人及动物确有致癌作用；ⅡA对人很可能有、对动物确有致癌作用；ⅡB对人及动物可能有致癌作用；Ⅲ不能判别是否有致癌作用；Ⅳ对人类可能无致癌作用。遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物指作用于DNA而引起基因突变或染色体结构和数量改变而致癌的化学物或其代谢产物。包括：直接致癌物：如烷化剂、亲电子物质；间接通过代谢产物致癌物：如芳烃、芳胺类；无机致癌物：如镍、铬。非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子而引发肿瘤的物质。包括：促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化。免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化。细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展。过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成。固形物：细胞毒？免疫？1.2化学致癌物的活化与灭活许多外源化学物需在体内经Ⅰ相反应活化后才具有致癌作用。常见物质有：多环芳烃（PAH）N-取代芳香族化合物（N-SAC）黄曲霉素（AFB1）N-亚硝胺类（NOC）多环芳烃多环芳烃有十余种，其中以3,4-苯并(a)芘[B(a)P]。B(a)P经芳烃羟化酶生成环氧化物。B(a)P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GST）作用生成GSH-S结合物，使极性增强而促进排泄；B(a)P环氧化物经环氧水化酶（EH）作用生成相应的醇，再经P-450作用形成具有致癌作用的醇环氧化物（尤其是7,8-二醇-9,10-环氧化物）。N-取代芳香族化合物N-SAC其是芳香族化合物环上的C连接上N原子后形成的化合物。N-SAC可通过P-450、乙酰转移酶及硫转移酶作用而活化。如二乙酰胺基芴(2-AAF)：2-AAF可被P-450或黄素单加氧酶催化生成N-羟基-AAF，或先经酰胺酶作用生成2-AF，再进行N-氧化生成N-羟基-AF。其后，N-羟基基团在硫转移酶或乙酰转移酶作用下生成N-O-硫酸酯或N-O-醋酸酯，后者不稳定而水解成具有致癌作用的亲电子氮宾离子。黄曲霉素AFB1在多种P-450作用下活化成AFB1-8,9-环氧化物，后者可与DNA形成加合物而致癌。P-450也参与AFB1的灭活代谢，即通过羟化与O-去甲基化形成羟化物AFM1、AFP1与AFQ1，使致癌活性降低。但AFB1的灭活代谢主要通过Ⅱ相酶催化。N-亚硝胺类NOC是一类含有不同结构的化合物，它们经代谢活化后都生成对DNA产生甲基或乙基化的产物。如二甲基亚硝胺（DMN）。DMN在P-450E1参与下，使α-碳出现氧化，生成一个不稳定的α-羟化NOC，该产物可自行分解生成具有很强的SN-1型烷化作用的甲醛与甲基重氮氢氧化物。1.3化学致癌物的作用靶化学致癌物作用的靶有DNA和非DNA。DNA靶：致癌物可产生DNA碱基损伤、链断裂和链交联等损伤，结果引起细胞坏死、基因突变（错误修复和抑制癌基因损伤）。非DNA靶：致癌物可引起纺锤丝功能丧失而出现染色体内复制或功能异常而使染色体不能正常分离出现非整倍体。致癌物也可作用于与DNA链复制或基因表达调控有关的酶系统而引起DNA结构与功能异常。2化学致癌过程2.1化学物致癌因素2.2细胞增殖与致癌作用2.3细胞程序性死亡与致癌过程2.4DNA修复与致癌过程2.5非遗传机制与致癌过程2.1化学物致癌因素化学物致癌是多因素参与共同作用的结果：2.1.1多基因参与致癌过程2.1.2组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素2.1.3致癌因子与条件协同作用2.1.4遗传因素2.1.1多基因参与致癌过程前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传递功能基因。其突变后过度表达。抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达。细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突变细胞作用。肿瘤易感基因：过多表达使前癌基因易于受攻击。2.1.2组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素不同组织类型、器官来源、临床阶段与不同地区的遗传变化不同。如：K-ras基因扩增见于硬化型胃腺癌和图章戒指型胃癌；K-ras基因突变见于胰腺癌和结肠癌；c-erbB-2扩增见于肠型胃腺癌；HST1与INT2扩增见于食管癌与乳腺癌。2.1.3致癌因子与条件协同作用化学物引起癌变是多种环境致癌物质、致癌因子及相应的条件共同参与的结果。如：内外致癌因素的共同存在；致癌因素的增加和抗癌功能的减弱；外源性致癌因子引起细胞不完全损伤和细胞代偿性修复而过度分裂（尤其是丙肝病毒引起肝细胞过度增殖）。2.1.4遗传因素个体的不同遗传背景对肿瘤发生发展有重要影响。DNA正确修复能力与突变发生有直接关系，DNA修复能力缺陷是易感肿瘤的重要因素。如：着色性干皮病、家族性多发性肠息肉、Wilm瘤及视网膜母细胞瘤等具有明显的家族性。2.2细胞增殖与致癌作用细胞增殖参与致癌过程的启动、促癌、发展及转移的各阶段，是影响致癌及癌恶化过程的重要因素。在增殖期细胞中，G1和G2期是细胞生长控制点，其调节细胞大小、数目及监控细胞对细胞外环境的营养供给及生长信号的传递。其保证了细胞内的一些活动正常完成以后再进入另一个细胞周期。其紊乱则细胞增殖异常。2.3细胞程序性死亡与致癌过程细胞程序性死亡（凋亡，PCD）是一个系列基因表达的结果，它广泛存在于正常组织的不同形态发生、生长与发育阶段。PCD所诱发的细胞凋亡与坏死性细胞死亡在形态、生长上有明显差别，是一特殊的主动形式。体内细胞的突变频率非常高，之所以不发生肿瘤，是因为触发了PCD机制而被清除。肿瘤的发生是因为突变细胞改变了自身对PCD的反应，从而存活下来并进行遗传增殖。2.4DNA修复与致癌过程DNA损伤和修复的方式是多样的。DNA损伤修复过程有正确修复与错误修复。正确修复是修复的DNA完整无缺或功能完全相同。错误修复是修复的DNA部分结构和功能上存在缺陷，与损伤前DNA不完全相同。是肿瘤发生的原因。2.5非遗传机制与致癌过程非遗传机制致癌是对非DNA为靶的致癌作用。其主要涉及：细胞间隙连接通讯异常；信号传导系统特别是蛋白激酶C异常；激素作用异常。3化学毒物致癌性的判别3.1短期试验3.2动物诱癌试验3.3人群流行病学观察3.1短期试验短期试验近百种，包括试验、姐妹染色体交换与小鼠淋巴瘤试验等。短期试验只能检出大部分具有诱变作用物质的致癌性，而不能准确判定无诱变性的致癌物。无诱变性的致癌物可通过影响细胞的自稳状态或代谢，通过引起炎症或抑制修复过程，或影响细胞增殖周期、细胞分化、基因表达程度等方面作用于致癌过程。3.2动物诱癌试验动物诱癌试验结果对判定化学物质致癌性具有很高的价值，是鉴定致癌性的重要条件。动物诱癌模型对阐明化学物的致癌原理、研究有关作用因素具有不可替代的作用。3.3人群流行病学观察人群流行病学观察结果对判定人类致癌物具有决定意义。采用生物标记检测技术可用于病因学研究、危险度评价及干预试验中临床流行病学观察，也可用于肿瘤早期发现和阻断：接触标记生物效应标记敏感性标记接触标记可直接检查在细胞、组织或体液内某些致癌物的含量，用以衡量接触该物质的水平。也可检查生物有效剂量。检测方法是通过检查各种致癌物-DNA加合物或致癌物-蛋白质加合物的含量变化。生物效应标记该方法反映致癌物对靶或类似部位所造成可能与肿瘤有关的损害。其标记物常用的有：姐妹染色体交换：接触多种工业毒物、电离辐射；微核形成：有机溶剂、重金属、吸烟、嚼食槟榔；染色体畸变：工业毒物、电离辐射、大气污染；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：化疗药物、电离辐射；MN血型糖蛋白突变：化疗药物、电离辐射；肿瘤抑制基因突变：黄曲霉素；癌基因活化：多环芳烃、吸烟。敏感性标记它是衡量致癌物反应性个体差异的标记。用于检出肿瘤高危个体。目前主要是检测参与致癌物活化与灭活代谢的酶系多态性：Ⅰ相酶中主要是P-450（活化与灭活）；Ⅱ相酶（灭活）中主要是参与GSH代谢的GST（与肺、胃、结肠癌敏感性有关），其次是乙酰转移酶（与芳胺引起膀胱及大肠癌敏感性有关）。思考题1简述国际癌症研究中心(IARC)根据化学物质的致癌证据强度分级。2举例说明遗传和非遗传毒性致癌物各有哪些类别？3化学物致癌性的判别方法有哪些类型？4常用的生物效应标记物有哪些？