第9章 T淋巴细胞和B淋巴细胞

免疫细胞之二：T细胞和B细胞免疫教研室赵俊杰目的要求掌握：T、B细胞重要表面标志；T、B细胞亚群及主要功能熟悉：T细胞在胸腺内发育过程了解：B细胞的分化发育T淋巴细胞(Tlymphocyte)又称T细胞，是胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependentlymphocyte)的简称。T细胞占淋巴细胞总数的65%～85%,在脾脏中占30～50%，外周血中占60～70%。B细胞在骨髓或腔上囊中分化成熟，因而称为骨髓依赖性淋巴细胞(bonemarrow-dependentlymphocyte)，简称B淋巴细胞。血液:20％～25％淋巴结:占1／4脾:1／2一、淋巴细胞来源及分化二、T淋巴细胞三、B淋巴细胞第一节淋巴细胞来源及分化一、T细胞分化发育二、B细胞分化发育一.T细胞在胸腺分化发育重要事件功能性TCR形成（基因重排）阳性选择阴性选择胸腺微环境与T细胞分化过程胸腺微环境诱导并调控T细胞分化成熟胸腺基质细胞细胞因子胸腺微环境胸腺激素阳性选择阴性选择祖T细胞成熟T细胞早期T细胞发育阶段获得功能性TCR的表达HSC双阴性T细胞DN(doublenegativecell)双阳性T细胞DP(doublepositivecell)CD4+CD8+TCR+CD3+T祖细胞进入胸腺CD8CD4TCR阳性选择：双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子中等亲和力结合该T细胞继续发育，否则程序性死亡；阳性选择阶段胸腺上皮细胞MHC-IIMHC-ICD8CD4TCRCD4+、CD8-CD8+、CD4-凋亡获得T细胞对MHC分子的限制性未结合的T细胞阴性选择：经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。阴性选择阶段CD4+、CD8-迁移至外周血及淋巴器官CD8+、CD4-树突状细胞凋亡获得自身耐受的特性MHC-IIMHC-IT细胞分化过程T祖细胞CD4CD8TCR及CD3低表达胸腺外组织（胚肝，骨髓）皮髓质交界处CD4–CD8-TCR-CD3-CD4+CD8+胸腺髓质周围淋巴组织阳性选择获得MHC限制性阴性选择获得自身耐受CD4+CD8+♠♥胸腺皮质♥♠意义阳性选择阴性选择获得MHC限制性获得自身耐受成熟T细胞基本特征：①表达功能性TCR②为CD4或CD8SP细胞③TCR识别抗原受MHC限制④机体T细胞对自身抗原的耐受性二.B细胞在骨髓分化发育（1）中枢发育抗原非依赖期（骨髓）祖B(VDJ/H)前B(VJ/L;胞浆m)未成熟B(mIgM)成熟B(mIgMandmIgD)阴性选择（骨髓）未成熟B(IgM)+自身抗原克隆清除或无能自身耐受（2）外周发育抗原依赖期（外周淋巴器官）成熟B+抗原活化增殖在生发中心发育浆细胞和记忆B阳性选择（生发中心）活化B增殖BCR可变区体细胞超突变突变B与FDC表面抗原高亲和力结合选择存活导致BCR及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆BPro-BPre-B浆细胞不成熟B细胞初始B细胞抗原特异性B细胞记忆B细胞IgG抗原IgMIgD骨髓IgMB细胞的发育抗原非依赖期抗原依赖期第二节、T淋巴细胞一、T细胞表面标志二、T细胞亚群及功能1）T细胞抗原受体（TCR）：TCR是T细胞特异性识别抗原的受体，在T细胞表面与CD3以非共价键结合而形成TCR-CD3复合物，为T细胞识别抗原和转导信号的主要单位.一.T细胞表面标志TCR主要的T细胞（90%外周血T）仅识别APC膜表面的MHC-抗原肽复合物TCR主要分布于皮肤和粘膜数目极少，参与固有免疫应答TCR识别特异性胞内段短（1-6个aa）不传导信号T细胞抗原受体（TcellantigenreceptorTCR）结构模式图Vα、Vβ具有多样性2）CD分子CD3分子由五种肽链（γGammaδDeltaεEpsilonζZetaηEta）组成，以非共价键与TCR结合而形成的复合物。CD3分子胞内段含有免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽CD3分子转导T细胞活化的第一信号CD4分子Th的重要表面标志；CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结合，是Th细胞TCR识别抗原的共受体；HIV受体CD8分子CTL的重要表面标志；CD8分子与MHC-Ⅰ类分子结合，是CTL细胞TCR识别抗原的共受体CD4和CD8提高TCR结合特异性抗原肽的亲和力100倍TCR共受体CD2分子/LFA-2又名绵羊红细胞受体配体为CD58/LFA-3人T细胞表面CD2与SRBC表面CD58结合，形成花环样，又名E花环，可体外鉴定分离T细胞CD28和CTLA-4两种分子具有高度同源性，拥有相同的配体B7分子。CD28可表达于静止和活化的T细胞表面，为T细胞活化提供协同刺激信号CTLA-4/CD152表达于活化的T细胞表面，可传递抑制活化信号，从而下调或终止T细胞的活化InhibitionofTcellactivationbyCTLA-408/13/96上海交大医学院免疫学教研室3）T细胞表面其它分子MHC分子T细胞均表达MHC-Ⅰ类分子，活化后表达MHC-Ⅱ类分子CKR不同CK与相应受体结合，参与T细胞活化、增殖与分化丝裂原受体如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体多种细胞因子参与T细胞活化增殖分化的过程，这些细胞因子就是通过与细胞因子受体结合而发挥作用的。IL-2的受体IL-2Rαβγαβγ静止的T细胞仅表达低亲和力受体活化的T细胞表达高亲和力受体低亲和力中亲和力高亲和力丝裂原受体TCR淋巴母细胞T细胞表面上存在丝裂原受体，丝裂原与之结合后可刺激T细胞转化为淋巴母细胞，诱导T细胞的增殖。常见的T细胞丝裂原有刀豆素A（ConA）、植物血凝素（PHA）、美洲商陆（PWM）丝裂原受体初始T细胞活化T细胞记忆性T细胞分类γδT细胞αβT细胞按表达TCR类型不同按表达的CD分子不同CD8+T细胞CD4+T细胞按功能不同辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(CTL或Tc)调节性T细胞(Tr或treg)按对抗原应答所处状态不同二.T细胞亚群及功能（1）按TCR肽链的组成分类T细胞T细胞（2）按CD4和CD8表型分类CD4+T细胞CD8+T细胞CD4+T与CD8+T细胞的比较CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-识别抗原肽1318AA811AAMHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th+++-Tc++++CD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-II识别抗原时受MHC-Ⅰ类分子限制释放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等细胞因子，参与细胞性免疫应答及免疫调节杀伤靶细胞具有抗原特异性作用特点CD8+T细胞CD8+T细胞主要功能是特异性杀伤靶细胞CD8杀伤CD8杀伤机制1、细胞裂解：穿孔素、颗粒酶2、细胞凋亡：死亡受体未活化ICE活化ICEICE底物P34cdc2（凋亡）FasL基因FasLFasTCRCTL/Tc的细胞毒作用机制穿孔素粒酶CTL靶细胞（3）按功能不同分类辅助性T细胞：Th0，Th1，Th2杀伤性T细胞：CTL调节性T细胞：Tr辅助性T细胞功能亚群Th1细胞Th0细胞Th2细胞CytokineprofileofhelperTlymphocytesubsetsTh1Th2Th0IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-6IL-10TGF-IL-3GM-CSFIL-2IFN-TNFTNF-HighIL-2LowIL-4IFN-CCR3CCR5IL-4IL-12IFN-细胞因子对TH1和TH2细胞分化的调节作用Th1细胞•分泌IFN-γ、TNF-β和IL-2等；•介导细胞免疫应答；•对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。•参与抗胞内菌、抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。Th1细胞功能pCTLCTLLysisoftargetCTL分化IFN-InflammatoryTh1TcellTh1MacrophageActivatedmacrophage杀伤病原体IL-12IFN-IL-2Th2细胞•分泌IL-4、IL-10等，表达CD40L；•主要介导体液免疫应答；•对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；•主要参与I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。Th2Th0VDJCCIgisotypeswitchfactorIgGVDJCIgECD40L-CD40+IL-4BTh2细胞功能IL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1调节性T细胞调节性T细胞是按其功能命名的亚群，具有抑制免疫应答的作用。1）天然调节性T细胞即CD4+CD25+Treg细胞CD4+CD25+Tr细胞(regulatorTcell)特征：-抑制CD4T和CD8T细胞活化与增殖-直接接触性抑制；-CTLA-4,mTGF-;-下调APC的B72）诱导型调节性T细胞Th3和Tr1（Tregulatory1）Th3细胞经抗原刺激可分泌高水平的IL-10，还分泌IL-4和TGF-βTr1细胞分泌高水平TGF-β，不分泌IL-4，体外培养具有IL-10依赖性初始T细胞：是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞效应T细胞：是执行机体免疫效应功能的细胞记忆性T细胞：维持机体免疫记忆功能（4）按对抗原的应答状态不同分类第三节、B淋巴细胞一、B细胞表面标志二、B细胞亚群及功能1）B细胞抗原受体（BCR）：即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。一.B细胞表面标志2）CD分子CD79a(Igα)/CD79b(Igβ)二者形成异二聚体，表达除浆细胞外所有阶段B细胞表面，是B细胞特征性表面标志，通过非共价键与BCR形成复合物组成BCR(mIg)功能：特异性识别抗原意义：B细胞的主要标志，成熟B细胞主要表达mIgM和mIgDIgα(CD79a)Igβ(CD79b)结构特点：各含一个ITAM结构功能传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子）参与mIg合成后的转运和表达BCR复合体CD19/CD21/CD81复合物B细胞活化共受体，启动跨膜信号转导CD40与T细胞表面CD40L结合提供B细胞活化共刺激信号CD80（B7-1）和CD86（B7-2）与CD28结合提供T活化的第二信号CD275属于CD28家族3）B细胞表面其它分子MHC分子组成性表达MHC-Ⅱ类分子CKRCK与其相应受体结合参与或调节B细胞活化、增殖、分化CR例如，CR1、CR2，CR2为EB病毒受体Fc受体与IgG的Fc段结合丝裂原受体B丝裂原母B细胞淋巴母细胞美洲商陆（PWM）对T、B细胞均有致有丝分裂作用脂多糖（LPS）是常用的小鼠B细胞丝裂原二.B细胞亚群及功能根据CD5表达与否，分为B1细胞（表达CD5分子）B2细胞（不表达CD5分子）CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYPCIgGBYYYYIgM-nootherisotypesBDistinctBcellprecursor??B1cells‘Primitive’BcellsfoundinpleuraandperitoneumCD5BYYYYIgMB-1细胞的主要生物学功能-主要识别TI-2抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；-参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；-产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；-通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生BMatureB-2BcellB-2细胞的主要生物学功能-参与体液免疫应答：BC+Ag在Th辅助下活化增殖分化浆细胞产生高亲和力抗体-抗原提呈：BC用BCR摄取Ag处理肽+MHCII