滤泡性淋巴瘤的规范化治疗

滤泡性淋巴瘤的规范化治疗P-MAR-2015.05-037ValidUntil2017.05专业资料，仅供医药卫生专业人士参考上海罗氏制药有限公司地址：上海市浦东新区龙东大道1100号•FL概述•预后指数•一线治疗•挽救治疗•观察等待•合并乙肝患者治疗概述•滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型流行病学西方占NHL22%~35%其他NHLFL我国占NHL8.1%~23.5%沿海、经济发达地区发病率较高FL其他NHL形态学淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞(小裂细胞)、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病在镜下FL可合并弥漫性成分，可按照滤泡所占比例进行区分滤泡和弥漫混合型(滤泡比例为25%~75%)滤泡为主型(滤泡比例75%)局灶滤泡型(滤泡比例25%)中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.FL的流行病学1HMRN2004-122HMRN年龄和性别比例(2001年英国人口调查)3每年年龄标准化率(欧洲)年率(每100,000人)1男/女比例诊断时中位年龄UK每年病例2总体男性女性总体男性女性总体3.233.50.9-18908501040FL3.12.93.40.864.918408201020FL：大细胞0.10.10.11.559.6503020FL诊断时年龄分布级FL的临床特征•年龄：中位60岁1•临床表现1•无痛性缓慢的外周淋巴结肿大，部分患者可有淋巴结时大时小现象(WaxedandWaned)•常侵犯骨髓•B症状和LDH升高少见•典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10-2•遗传学异常•可有Bcl-2重排2•t(14;18)：85%11.FreedmanA,etal.AmJHematol2014;89(4):429-36.2.中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级滤泡1级、2级、3a级临床表现为惰性，滤泡3b级为侵袭性中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍视野:10x目镜+40x物镜，总放大倍数为400倍WHO分级描述占NHL患者%*惰性1级≤5个中心母细胞/高倍镜视野20-25%2级6~15个中心母细胞/高倍镜视野5-10%3a级15个中心母细胞/高倍镜视野仍保留少数中心细胞5%侵袭性3b级15个中心母细胞/高倍镜视野中心母细胞成片浸润，不见中心细胞*数据来自西方人群FL的生物学异质性SalaverriaI,etal.BestPractResClinHaematol2011;24(2):111-9.1-2,3A,3B级FL的生存情况•一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBCL，中位随访10年(n=94)(n=23)(n=345)4.412.212.43B级vs1-2级：P=0.0123B级vs3A级：P=0.005多因素分析显示：•1-2级与3A级FL的OS相似[HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07]•3B级FL患者OS显著低于1-3A级[HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008]WahlinBE,etal.BrJHaematol2012;156(2):225-33.AnnArbor分期I期侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV期弥漫淋巴结外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.所有分期，可分为AB亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(38oC)，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状FL分期分布情况•大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期)Patient’sageandtreatmentforhaematologicalmalignancy:areportfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork(HMRN)June2014英国HMRN对849例FL患者的AnnArbor分期进行分析I、II期FL具有可治愈性•局限期FL患者具有治愈可能•一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1•一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的数据21.GuadagnoloBA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:928-934.2.PughTJ,etal.Cancer2010;116:3843-3851.FFTF：无治疗失败；DDS：疾病特异性生存5年DDS10年DDS15年DDS20年DDS无放疗(n=4260)81665751放疗(n=2206)907968635年OS10年OS15年OS20年OS无放疗(n=4346)81624535放疗(n=2222)71483423滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2参数FLIPI-1FLIPI-2得分淋巴结受累4个淋巴结区域淋巴结最长径6CM1年龄≥60岁≥60岁1血清标记物LDH升高β2-微球蛋白升高1分期晚期(AnnAarbor分期III~IV期)骨髓侵犯1血红蛋白120g/L120g/L1中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.根据危险因素数量0-1个为低危；2个为中危；≥3个为高危Index(FLIPI)ortheFLIPI2(Table2).2,3TheFLIPIisaprognosticindexthatwasdevelopedinpatientstreatedinthepre-rituximabera,whichcanassignapatientintooverallsurvival(OS)riskgroupsatthetimeofdiagnosis.FLIPI2wasdevelopedinthepost-rituximabera,specificallyinhigh-tumor-burden(HTB)patients,andisprognosticforprogression-freesurvival(PFS).滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-1)•一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标，共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入，生存者中位随访7.5年变量预后不良因素RR(95%CI)年龄60岁2.38(2.04-2.78)Annarbor分期III-IV2.00(1.56-2.58）淋巴结受累41.39(1.18-1.64)血红蛋白水平120g/L1.55(1.30-1.88)血清LDH水平ULN1.50(1.27-1.77)1795例患者的Cox回归分析结果：组成FLIPI的5个预后因素LDH：乳酸脱氢酶；ULN：正常值上限Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.风险组风险因素患者(%)5年总生存率(%)10年总生存率(%)相对风险低危0-13690.670.71.0中危23777.650.92.3高危32752.535.54.3FLIPI-1的局限性•回顾性研究1•中位年龄56岁，年龄60岁仅占37%，低于FL中位年龄2•没有纳入其他新发现的预后因素1•研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适1•5个预后因素危险比不相同2•来源于美罗华治疗时代前11.FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-45622.Solal-CelignyP,etal.Blood2004;104:1258-1265.滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)•F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分，研究以PFS作为研究终点•2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存风险组风险因素患者(%)3年PFS(%)5年PFS(%)3年OS(%)5年OS(%)低危02090.979.58998中危1-25369.351.27388高危3-52751.318.8577559%的患者接受了美罗华治疗，并进行PFS和OS评估1.00.80.60.40.2012243648601.00.80.60.40.201224364860时间(月)时间(月)OSPFS0(N=168)1-2(N=444)3-5(N=220)P0.0001P0.00011.FedericoM,etal.JClinOncol2009;27:4555-4562.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，FLIPI-2有助于对其进行预后评估FLIPI-1和FLIPI-2均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2FL预后因素•FL国际预后指数(FLIPI)强有力的预后判断工具•GELF肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致•其他FL预后因素GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷)NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.•GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息，可用于指导治疗决策•由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较