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中国药事2016年4月第30卷第4期339摘要:讨论生物类似药上市申请中的安全性监测要求,描述在风险管理计划中应该开展的工作,根据欧盟的法规提交风险管理计划和药物警戒系统。风险管理计划包括:安全性规格;药物警戒计划;对于药物风险最小化工作需要的评价;风险最小化工作;欧盟风险管理计划的概要。在风险管理计划中,应该考虑对于参照药或产品类型应用的任何安全性监测,并说明药品上市后的追踪计划及风险处理方案。关键词:生物类似药;药物警戒计划;风险管理计划;安全性规格;风险最小化工作;欧盟中图分类号:R95文献标识码:A文章编号:1002-7777(2016)04-0339-06doi:10.16153/j.1002-7777.2016.04.006RiskManagementPlanofBiosimilarsRegistrationRequirementsinEuropeanUnionZhengli'e,WangYawen,SuXiaoli,ZouYuling,FanYuming*(NatinalInstituteforFoodandDrugControl,Beijing100050,China)Abstract:Thepaperdisccusedbiosimilarssafetymonitoringrequirementsofthemarketingauthorizationapplicationanddescribestheactivitiesthatshouldbedevelopedintheirriskmanagementplan(RMP).RMPandpharmacovigilancesystemshouldbeprovidedinaccordancewithEUlegislation.TheRMPshouldinclude:safetyspecification,pharmacovigilanceplan;evaluationoftheneedforriskminisationactivity,riskminisationplan;summaryoftheEU-RMP.AnysafetymonitoringimposedonthereferenceproducorproductclassshouldbeintheRMP.Keywords:biosimilars;pharmacovigilanceplan;risk-managementplan;safetyspecification;riskminimisationactivity;EuropeanUnion作者简介:郑丽娥,Tel:(010)67095523;E-mail:tengzhan2009@sina.com通信作者:范玉明,Tel:(010)67095395;E-mail:fym60@nifdc.org.cn.欧盟生物类似药注册要求的风险管理计划郑丽娥,王雅雯,粟晓黎,邹宇玲,范玉明*(中国食品药品检定研究院,北京100050)生物类似药是宿主细胞表达的基因工程蛋白质产品,它具有许多独特的产品特征,包括分子量大、具有复杂的3D结构和复杂的理化特性,对热敏感、易聚集。它是由主要分子、变异体和同分异构体组成的分子群。它由活细胞或活微生物生产,其生产和纯化过程长且复杂,污染的可能性极高,杂质去除难且检测难,产品对生产过程的环境的轻微改变高度敏感,大部分产品经受体介导毒性,通常具有抗原性。此外,临床前安全性评价也难于全面预测其安全问题,加之临床试验人群有限,(Ⅲ期临床试验也仅要求300例),可能存在某些潜在的、罕见的、严重的安全问题。因此,美国、欧盟和中国的生物类似药开发指导原则,均要求在上市申请批准时,提交生物类似药风险管理计划和药物警戒计划。国家食品药品监督管理总局在2015年2月27日颁布了“生物类似药研发与评价指导原则”,并在“药物警戒”一节指出,应提供安全性说明和上市后风险管理计划、药物警戒计划,按照国家相关规定开展上市后的评价,包括安全性和免疫原性评价。欧盟是世界上最早批准生物类似药(2004年)、最早颁布指导原则(2006年),且批准上中国药事2016年4月第30卷第4期340CHINESEPHARMACEUTICALAFFAIRSzhgysh市产品最多(22个)的地区,在生物类似药监管中积累了丰富的经验。本文主要介绍欧盟关于生物类似药上市后风险管理计划的具体要求和工作方法,为我国制定相应管理提供参考。1风险管理概述在生物类似药上市申请批准时,应该根据规定的适应证、对靶群体风险-利益的评价结果批准该医学产品。但是,在最初批准这些医学产品时,并不是所有目前存在的风险或潜在风险都可以被发现。此外,也可能存在比靶群体具有更大风险的病人亚群,他们也是生物类似药靶向病人群体的一部分。单一风险的管理可以分为四个步骤:①风险检测;②风险评价;③风险最小化;④风险交流。风险管理的不同步骤如表1所示。表1风险管理步骤步骤内容1.风险检测和评价1)识别风险:①临床前研究;②在临床试验和综合分析;死亡率和发病率研究。2)理解风险:①严格的病例定义;②病例系列分析;③标签清楚的描述。3)监测风险:①上市后监视;②数据库分析;③前瞻性群组分析和注册(在风险识别的地方和产品归因困难的地方,研究潜在罕见但是重要的风险)。2.风险最小化和风险交流1)风险交流:①标签建议(不足以传达特定风险,风险最小化工作或改变行为);②与管理者合作;③对医生、病人、公司职员的教育。2)采取减少风险的措施:①限制销售;②限制处方权;③对某些群组、适应证、给药途径禁忌;④对高风险群组忠告。3)测量干涉结果典型的个例药品通常具有多种风险,单一风险也将受严重性、个例病人和公共卫生的影响而变化。因此,风险管理的概念应该是为了确保个例病人和群组病人最大化安全范围,使利益超过风险为目的而结合了多种风险的信息。在解释了单一风险的基础上,进一步全面描述完整的风险管理系统,即欧盟-风险管理计划(EuropeanUnion-RiskManagemantPlan,EU-RMP),它包含两部分:药物警戒和风险最小化,充分说明了产品的安全性是如何被监测和测量,以减少风险。见表2。特别是针对风险最小化计划中如何开发工作,并应用于生物药物,尤其是应用于生物类似药。生物药物经常表现出安全问题,例如导致功效丧失或免疫毒性[1]。表2风险管理计划开发【2】管理计划项目内容1.安全规格①汇总被识别的重要风险:丢失的重要信息,针对具有潜在风险和有显著安全问题的群体。②对特定数据采集需要帮助识别,促进构建药物警戒计划。2.药品警戒计划①描述药物警戒工作(常规和附加),对每一个安全问题的工作计划;②针对被识别的安全问题建议的工作,为了适当检测安全信号补充该程序。3.对风险最小化工作需要进行的评价①讨论安全问题,包括对医疗错误、对常规或附加风险最小化战略的需要;②针对每一种安全问题的评价,除药物警戒计划之外是否需要风险最小化战略。4.风险最小化计划①对于建议的风险最小化工作,列出安全问题;②讨论与常规和附加风险最小化工作有关的问题及其效果评价;③为了减少与个例安全问题有关的风险,详细描述风险最小化工作。欧盟人用药品委员会(CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse,CHMP)对生物类似药的指导原则强调,来自批准前临床研究的数据通常不足以识别生物类似药与参照药之间安全性问题的所有潜在差异[3],与风险管理有关的主要管理基础即对风险管理的监管,应该执行欧盟风险管理的法律框架[4-6],包括:①ICHE2E药物警戒计划(No.2004);②EMA人用医学产品风险管理系统指导原则(EMEA/CHMP/96268/2005),该指导原则已被纳入第9A卷第1.3章,附件CEU风险管理计划模板(EMEA/192632/2006);③GMP附件20质量风险管理(Feb.2008)。2风险管理工作2.1风险识别和安全规格在批准后时期,保证进一步研究、完善理解利益-风险方面,它也针对具有潜在风险和显著安中国药事2016年4月第30卷第4期341CHINESEPHARMACEUTICALAFFAIRSzhgysh全问题的群体。表3解释了在一个生物类似药的非临床和临床开发期间、在采集安全数据时,应该有不同的考虑。在安全规格中确定的安全性问题,应该根据该产品安全相关的信息确定,并包括在产品上市申报技术文件中,特别是包括安全性概述、利益和风险结论及临床安全性概要[7]。安全规格是一个独立的文件,通常与药物警戒计划合在一起,但是,也应加入到上市申请的技术文件中。在产品批准后时期,应连续密切监测生物类似药的临床安全性,包括连续的风险-利益评价。即使功效表明具有可比性,但是生物类似药可能展现出不同的安全性问题,例如不良反应的性质、严重性和发生率。市场营销授权持有者(MarketingAuthorisationHolder,MAH),在上市批准之前应该提供安全性数据,即使在上市后,其差异也可能成为随后的证据。重要的是要比较生物类似药和参照药之间不良反应类型的严重性和发生频率,针对慢性治疗病人应该特别注意免疫原性和潜在罕见严重不良事件。表3风险识别和安全规格组成[8]不同研究阶段内容非临床临床研究没有重视非临床安全发现:①毒性;②一般药理学;③药物相互作用;④其他与毒性相关的信息和数据。如果该产品拟用于特殊人群,应该考虑是否需要特定非临床数据。临床1.人安全数据库的局限性:①关于预测市场上产品安全性,对数据库局限性影响的讨论;②在医疗中拟应用或预期应用该产品期间,参考可能暴露的群体;③讨论全世界范围内的药物应用经验,全世界范围的暴露程度,识别的任何新的或不同的安全问题,涉及安全的任何管理工作;④详细描述服用药物的人的数量和病人应用该药物的时间,两者的研究群体的大小,对相关群体类别应该分层分组;⑤详细描述在已知大小的数据库中可检测的药物不良反应发生率;⑥在暴露数据不具有足够时期和不足的潜伏期时,详细描述被怀疑的长期不良反应。2.在批准前时期未被研究的群体:①讨论在批准前时期,没有被研究的群体或仅有有限研究的群体;该产品的安全预测包括对儿童、老年人、孕妇、哺乳妇女、相关共患疾病病人(例如肝脏及肾脏紊乱,临床试验研究疾病严重程度不同的病人,携带已知和相关遗传多形性的病人亚群),以及不同种族和/或人种的病人;②参照与靶群体纳入和排除标准的相关性。3.不良事件/不良反应:1)应该根据欧盟管理医学产品条例的要求,提交风险数据[8],列出需要进一步描述特征或评价发现的重要和潜在的风险(被识别或潜在风险)。2)被识别的风险:①对于大部分被识别的最重要的不良事件/不良反应,应详细描述其信息(包括严重性、发生率,对利益风险权衡的影响);②如果能够获得,应提供风险的因果关系、严重性、发生率、可逆性;③对风险因素和潜在机制的讨论。3)潜在风险:对于与医学产品有关的、被怀疑的不良反应存在一些基础,但是,这种关系没有被证实,是一种不可预测的反应,描述这种风险类型。4.被识别和潜在的相互作用包括食物-药物及药物-药物的相互作用。①讨论被识别和潜在药代动力学和药效动力学相互作用;②支持相互作用和可能机制的证据;③讨论对不同适应证和不同群体造成的潜在健康风险;④列出要求进一步研究相互作用的陈述。5.药物流行病学:①讨论适应证的药物流行病学,包括:发生率、流行、死亡率,相关的共患疾病(考虑根据年龄、性别、种族的分层分组);②对欧洲强调的不同区域的流行病学讨论;③对于该医学产品针对的病人,审查需要进一步研究的、重要的不良事件发生率;④对于一种不良事件风险因素的信息。6.药理学分类效应识别被认为是常见药理学类型效应的风险(判断这些风险常见于药理学类效应,不被认为是安全问题)。7.附加欧盟要求讨论下列题目:①潜在过量;②感染制剂的潜在传染;③对于非法目的的潜在错误应用;④潜在标示外应用;⑤潜在标示外儿科应用。概要①被识别的重要风险;②重要潜在风险;③重要丢失的信息中国药事2016
本文标题:欧盟生物类似药注册要求的风险管理计划
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