第4章 细胞信号传导-导论

•细胞信号传导是当前生命科学研究的重点和热点。•细胞信号传导涉及生命过程的各个方面，对维持细胞功能及机体生存至关重要。•信号传导紊乱将导致人体功能障碍、疾病、甚至死亡。细胞信号传导途径在癌症、心血管疾病、糖尿病和大多数疾病中扮演着重要角色。•对细胞信号传导机制及通路的了解已成为药物创新、防治疾病的关键。什么是信号转导边关遇侵烽火发，驿站速递如赛马。飞骠一骑冲京城，皇家得讯急应答。ThreeStages：1.Reception2.Transduction3.Response定义•针对外源信号所发生的细胞应答的过程称为信号传导（Signaltransduction）。Cell-signal专题细胞信号传导（第三版），孙大业主编，科学出版社，2001年10月细胞信号(生命科学新视野3)，(美)多克希，科学出版社，2007年11月细胞信号传导的分子基础与功能调控，姜勇等，科学出版社，2005年9月内容提纲一、胞外信号二、受体三、第二信使四、蛋白激酶系统五、连接分子六、细胞信号转导的效应七、信号传导异常与疾病信号分子•胞外信号分子(extracellularsignalmolecules)第一信使•胞内信号分子(intracellularsignalmolecules)第二信使•核内信号分子第三信使一、胞外化学信号(Primarymessage)•物理信号•化学信号•生物信号能与受体呈特异性结合的生物活性分子称配体（ligand）。胞外化学信号胞外化学信号可以分为2类：1.可溶性的2.膜结合的1.可溶性的化学信号•脂溶性的•水溶性的PG几种分泌方式1.内分泌(endocrine)2.旁分泌(paracrine)3.自分泌(autocrine)4.神经分泌内分泌系统免疫系统神经系统1、含氮的激素（1）氨基酸衍生物：Trp—褪黑激素、5-HTTyr—甲状腺激素、肾上腺素（2）肽类和蛋白质激素：胰岛素、神经激素2、脂肪酸衍生物：前列腺素3、类固醇激素（甾类激素）：肾上腺皮质激素、性激素激素（Hormone）膜受体胞内受体细胞因子（Cytokine）•白细胞介素(interleukin,IL)•干扰素(Interferon,IFN)•集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)•肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)•生长因子(Growthfactor,GF)•趋化因子(chemokineCK)1.受体：膜受体2.分类：神经递质（Neurotransmitters）•胆碱类：Ach•氨基酸类：Gly、Glu、GABA•单胺类：DA、5-HT、NE1.受体：离子通道耦联受体2.分类：2.膜结合的化学信号(contact-dependentsignalingmolecules)T细胞B细胞MHCmajorhistocompatibilitycomplexTCRT-cellreceptorAPCantigenpresentingcellsLATlinkerfortheactivationofTcells免疫系统counterreceptor小结一、胞外化学信号1.可溶性的激素内分泌细胞因子旁分泌和自分泌神经递质神经分泌2.膜结合的T细胞、B细胞二、受体（receptor）•能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质叫做受体。细胞之间的作用是相互的，一个细胞表面的受体，就可能是另一个细胞表面受体的配体，或者说是另一个细胞表面受体的反受体（counterreceptor）。受体与配体间作用的特点•高度特异性•高度亲和力•可饱和性•可逆性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线受体可以分为：（一）胞内受体（Intracellularreceptor）（二）膜受体（Membranereceptor）•胞内受体（亲脂信号，除前列腺素）•膜受体（亲水信号,膜结合的信号）1.配体：亲脂信号（类固醇激素/甲状腺激素/视黄酸）2.分类：胞浆受体+核受体3.性质：DNA结合蛋白(或转录因子)4.结构：（一）胞内受体胞内受体结构示意图具有转录活性含锌指结构结合激素，使受体二聚化，激活转录含核定位序列(NLS)Steroidhormone雌激素与胞内受体（二）膜受体1.配体：亲水信号（+前列腺素+膜结合信号）2.分类：(A)离子通道耦联受体(B)七跨膜受体（G蛋白耦联的受体）(C)单次跨膜受体a.催化性受体b.酶耦联受体(A)离子通道耦联的受体(ion-channel-linkedreceptor)1.配体：神经递质2.特点：受体=离子通道3.分类：阳离子通道（N-AchNa+、GluCa2+）阴离子通道（Gly、GABACl-）N-Ach受体•5个亚单位（ααβγδ）•α：Ach结合位点•Na+通道•3种构象（关闭-结合打开-结合关闭）（B）G蛋白耦联的受体(GPCR,G-protein-coupledreceptor)配体受体Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶离子通道P去P开关第二信使1.最大的受体家族2.受体家族结构相似：（1）一条多肽链（2）膜外与配体结合跨膜七次膜内与G蛋白结合受体配体•肾上腺素、DA、M-Ach、阿片类、嘌呤类、PG、一些多肽激素•味觉受体、嗅觉受体和视紫红质1.3个亚基：αβγ或者1个亚基α（小G蛋白，如ras）2.特性：具GTP酶的活性（α亚基）GTPGDPG蛋白(GTPbindingprotein)GPCRs介导的信号转导系统1.AC-cAMP-PKA途径经典第二信使学说2.PLC-IP3/DG-PKC途径双信使学说AC-cAMP-PKA途径Signaltransduction:AnewcanonOlivierPourquiéNature433,208-209(20January2005)doi:10.1038/433208aPLC-IP3/DG-PKC途径（C）单次跨膜受体胞外：与配体结合跨膜：1次胞内：有或者没有酶活性•催化型受体（受体=酶）•酶耦联的受体（受体+酶）催化型受体(catalyticreceptor)1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体1.PTK受体（proteintyrosinekinasereceptor）EGFR的二聚化和自磷酸化配体与受体结合受体二聚化受体自磷酸化底物磷酸化级联反应信号入核EGFRsignalingnetwork•MolecularTargetinginRadiotherapy:EpidermalGrowthFactorReceptorTheodoreD.ChungandWilliamC.Broaddus，Mol.Interv.2005;5:15-19.2.Ser/ThrPK受体（serine/threoninekinasesreceptor）•配体:TGF-β超家族成员（TGF-β、Activin/Inhibin/Nodal和BMP）•效应:抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。3.蛋白磷酸酶受体•主要是酪氨酸磷酯酶受体（receptortyrosinephosphatases，RPTP）。•作用：控制磷酸酪氨酸残基的寿命。不是简单的与RPTK相反，可能与PTK一起协同工作，如参与细胞周期调控。Domainstructureofthereceptor-likeproteintyrosinephosphatasefamily.Bescoetal.BMCGenomics20012:1doi:10.1186/1471-2164-2-14.GC受体（guanylatecyclasereceptor）•GC的分类1.膜结合的——GC受体（配体：ANP等）2.胞浆中的——sGC（配体:NO）（主要）GC受体的结构•ANPatrialnatriureticpeptide•BNPbrainnatriureticpeptide•CNPtypeCnatriureticpeptide•Guanylin鸟苷蛋白•STaheat-stableenterotoxinPKGCa2+,Na+PDE催化型受体(catalyticreceptor)1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体酶耦联受体(enzyme-linkedreceptor)5.PTK耦联受体5.PTK耦联受体（tyrosinekinase-linkedreceptor）•配体---受体+酶非受体PTK：Src、Jak、AblEpo、泌乳素、Tcell、Bcell、多数细胞因子(IL-2、IFN、CSF、GH等）（细胞因子受体超家族）•JAK（justanotherkinase/januskinase）•STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）小结二、受体（重点）•胞内受体•膜受体(A)离子通道耦联受体(B)七跨膜受体（G蛋白耦联的受体）(C)单次跨膜受体a.催化性受体1.PTK受体2.Ser/ThrPK受体3.蛋白磷酸酶受体4.GC受体b.酶耦联受体5.PTK耦联受体•由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使。三、第二信使•经典的第二信使：cAMP，IP3/DG，Ca2+/CaM•非经典的第二信使：cGMP、花生四烯酸、NO、CO、Cer、活性氧分类(按成分)•核酸类：cAMP，cGMP，cADPR（环腺苷二磷酸核糖）•脂类：DG、Cer•无机离子：如Ca2+•糖类衍生物：如IP3四、蛋白激酶系统蛋白激酶在信号转导中主要作用：1.调节蛋白质的活性2.级联（cascade）放大信号1.PTK激酶系统受体PTK（质膜上）非受体PTK（胞浆中以及核内）2.Ser/Thr激酶系统PKA——cAMP依赖性蛋白激酶PKC——Ca2+激活的／磷脂依赖性蛋白激酶PKG——cGMP依赖的蛋白激酶CaM-PK——钙调蛋白依赖性蛋白激酶DNA-PK——DNA依赖的蛋白激酶MAPK——丝裂原激活的蛋白激酶五、连接分子介导信号传导分子之间相互识别的特殊的结构域，称为连接分子（linkeroradaptor）或者调控结合元件（modularbindingdomain）。3类接头分子：1.没有酶活性的2.有酶活性的胞浆PTK胞浆磷酸酪氨酸磷酸酶3.Ras蛋白SH2（Scrhomology2domain）与磷酸化的酪氨酸残基结合SH3（Scrhomology3domain）与富含脯氨酸的肽段结合PH（Pleckstrinhomologydomain）IP3，PKC，G蛋白的βγ亚基PTB（phosphotyrosinebindingdomain）识别磷酸化的酪氨酸残基附近的氨基端序列1.一个信号蛋白可以有2个以上的调控结合元件。2.同一类调控结合元件可以存在于多种不同的信号转导分子中。•意义：信号转导网络（networkorcrosstalking）。六、细胞信号转导的效应•长时效应（涉及基因层次，信息至细胞核，靶蛋白是基因调节蛋白）•短时效应（不涉及基因层次，信息至细胞质，靶蛋白非基因调节蛋白）•相同的信号可产生不同的效应Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。•不同信号产生相同的效应肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。三、第二信使四、蛋白激酶系统1.PTK激酶系统2.Ser/Thr激酶系统五、连接蛋白SH2，SH3，PH，PTB六、细胞信号转导的效应长时效应，短时效应小结重要内容1.信号传导2.信号传导的一般过程3.胞外信号的分类4.受体的分类5.第二信使小分子功能6.蛋白激酶系统的组成7.连接分子的定义8.细胞信号转导的效应