老年急性白血病的治疗

老年AML的治疗老年AML的治疗老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗老年AML治疗概况中国每年新发急性白血病16000例50%以上为AML（非早幼）美国每年新发60岁以上AML14500例，其中1/3超过75岁欧洲每年新发AML18000例新诊断AML＜60岁（19-59）强化疗CR率72%，中位生存期22.8月，5年生存率38%新诊断AML≥60岁不化疗3年生存率8.4%新诊断AML≥65岁不化疗中位生存期2月新诊断AML≥60岁强化疗CR率48%中位生存7.4月5年生存率10%新诊断AML≥70岁强化疗CR率相当中位生存期5.1月高龄40岁以后每递增10岁，生存期逐次递减老年AML2年以上存活率仅10%老年AML难治的原因诱导治疗缓解率低治疗相关死亡率高随着年龄增加，生物学行为和临床特点变化老年人更容易发现不良核型，而良好核型少见老年人多数有前驱血液病病史老年人较高表达耐药基因老年人多合并症、脏器功能差、体能差、化疗耐受性差老年AML的治疗老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗老年AML治疗方案选择部分研究认为：老年患者预后差是因为缺乏强化疗部分研究认为：强化疗能明显延长生存，但与姑息治疗相比，生活质量下降部分研究认为：强化疗比姑息治疗仅能轻度延长生存70岁以上老人AML研究结论相反美国认为：强化疗预后差，8周死亡率30%，OS仅6个月强化疗并不能获益；相反的是瑞典认为：体能2分以下的70-79岁AML强化疗8周死亡率仅8%，原发和继发AML2年生存率分别为35%和5%左右，所以强化疗能够获益哪些患者适合强化疗？哪些患者适合低强度治疗？哪些患者不适合化疗，仅适合支持治疗？无标准答案，我们该怎么办？指南的意见：≥60岁AML的治疗60岁为治疗分界点（NCCN和ELN共同意见）标准治疗：诱导治疗+缓解后巩固强化治疗高强度治疗诱导治疗需要考虑的因素：年龄、体能、核型、既往史、合并症诱导治疗的强度选择多样，无唯一标准方案：NCCN推荐：临床试验、标准DA方案、氯法拉滨、低剂量阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷、最佳的支持治疗均可以但NCCN目前推荐低强度治疗ELN推荐：60-74岁且体能＜2分且无合并症者可接受高强度治疗，用标准方案诱导；≥65岁且体能＞2分或≥65岁且有合并症者或≥75岁者：建议低剂量阿胞中国指南推荐：体能≤2分临床试验、标准DA方案、HA方案、LDAC均可老年AML的治疗老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗高强度治疗高强度治疗是指：标准化疗≥55岁AML治疗相关死亡率高15-20%预后模型（尚需要大数据验证）高强度化疗的预后影响因素：年龄、白细胞计数、体能状态、疾病类型不适合强化疗的情况：年龄≥75岁充血性心衰或心肌病肺病、肾衰或肝病感染精神病体能≥2分不适合化疗的其他合并症（难以明确定义）高强度治疗OncolRes.2015;22(2):85-92.62例新诊断的≥70岁AML全接受强化疗ORR(CRandCRp)56%.中等核型和良好核型的患者比原发AML缓解率更高中位OS6.85月治疗后缓解的患者比无反应患者OS更长(20.4月vs3.5月).4周内全因死亡率11%，8周内全因死亡率17.7%获益最大的亚群是体能状态好和具有良好核型。尽管CR率高，复发率也高，急需新的替代治疗老年AML的治疗老年AML治疗的概况和难治的原因治疗强度选择的一些依据老年AML的高强度治疗不适合高强度治疗的老年AML的低强度治疗低强度治疗2012年，欧洲批准地西他滨用于≥65岁AML的诱导治疗。然而美国未批准，因风险-收益比较并不支持。目前正进行的3期临床试验进一步观察≥60岁AML患者应用地西他滨的CR率和生存率。在美国，低强度治疗最常用的是阿扎胞苷和地西他滨，还有氯法拉滨，低剂量阿糖胞苷方案并未得到广泛接受。低强度治疗低强度治疗的选择有以下几个药物的临床试验依据（国外）药物有效性安全性阿扎胞苷vs支持治疗对MDS-RAEBT患者OS24.5vs16月2年OS50%vs16%骨髓抑制对AML（blast≥30%age≥65）OS10.6vs6.5月无生存优势住院日26vs50天地西他滨vs支持治疗+羟基脲≥65岁核型不良或中等medianOS7.7vs5.0月无生存优势骨髓抑制CR+CRp17.8%vs7.8%低剂量阿糖胞苷vs支持治疗+羟基脲中位年龄74岁AML或高危MDS无差异vs对照组CR率18%vs1%OS延长1月，对核型不良者无生存优势有一项研究表明，与地西他滨比较，LDAC无生存优势不适合强化疗的新诊断老年AML的治疗目前低强度治疗目的：获得CR，延长生存，改善生活质量对老年AML,多为姑息性治疗，无法治愈要在治疗疾病和改善生活质量之间做出平衡≥65岁原发性AML一项多中心随机研究结果：与强化疗比较，LDAC：虽然CR率低但死亡率低更持久的PR最终相当的OS另一项单中心回顾性资料分析：与强化疗相比，更支持低强度治疗（地西他滨、阿扎胞苷）但是，低强度治疗总体预后仍较差，因此目前认为有希望的策略是低剂量治疗+新药国外研究：低剂量氯法拉滨+阿糖胞苷Cancer.2015Mar25.doi:10.1002/cncr.29367.在老年AML中，低剂量氯法拉滨+阿糖胞苷要比地西他滨方案耐受性更好，效果更好。II期临床新诊断的老年AML118例中位年龄68岁（60-81岁）50%不良核型氯法拉滨+低剂量阿糖胞苷（20mg/m2d1-5）+（20mgihbidd1-10）有反应的患者继续以上方案巩固维持：不用地西他滨OR68%.CR60%中位OSwas11.1月中位OSwas18.5monthsforthoseCR/(CRp).中位无复发时间（CR/CRp）was14.1months.多因素分析，只有不良核型和白细胞计数count ≥ 10×109/L预示总生存差。结论：该方案耐受性好，4周后死亡率3%，8周后死亡率7%,最常见的非血液学不良反应恶心、肝酶升高，皮疹。中国研究----地西他滨+半量CAG多中心、开放、前瞻性、II期临床试验oncotarget2015D-CAG方案治疗新诊断的老年AML疗效和安全性地西他滨15mg/m2for5days阿糖胞苷of10mg/m2q12hfor7days阿克拉霉素of10mg/dayfor4G-CSFforpriming85例可评估的患者经过1个周期化疗后ORR82.4%CR率64.7%70岁者ORR83.0%≥70岁者ORR81.6%中位OS在60-69岁组和70岁以上组无差异，10个月vs12个月治疗有反应者OS明显优于治疗无反应者（17个月vs6个月）2年OS19.2%20个月生存率33.8%诱导过程中的死亡率4.4%.新药联合低强度治疗的2/3期临床试验-------不适合强化疗的患者吉妥珠单抗CD33抗体法尼基转移酶抑制剂，使RAS蛋白不能被修饰，不能结合细胞膜新药联合低强度治疗的2/3期临床试验-------不适合强化疗的患者选择性氨基肽酶抑制剂，口服联合LDAC或者地西他滨AML和高危MDS26名患者（平均年龄为69岁）每35天一次化疗3个疗程后CR率54%总的中位OS12个月门诊应用耐受性好新药联合低强度治疗的2/3期临床试验-------不适合强化疗的患者泛素结合酶的抑制剂肿瘤细胞泛素结合酶突变激活组蛋白去乙酰化酶抑制剂大数据时代的结论老年AML发病中位年龄66岁，其中半数≥65岁，不治疗的话，诊断后数周至数月内死亡，通常，诊断后仅有半数患者进行化疗，结局却依然凄惨即使成功的诱导缓解，且之后进行巩固，绝大多数患者依然难以避免复发；治疗效果和对治疗的耐受性随着年龄增加而变差传统的化疗毒性大，因此NCCN对老年AML有单独的建议，根据体能、细胞遗传学、或分子突变、以及合并症情况，而非单独的生理年龄这个指标。我们究竟该如何选择治疗方案？需要大数据来提供更强有力的支持诊断后的治疗状况特点1.治疗者和不治疗者的区别8336例患者在诊断后3个月内，3327例(40%)接受治疗5009例(60%)不治疗，治疗率从35%in2000升高到50%in2009接受诊断的病人在诊断时平均年龄75不接受治疗的病人诊断时平均年龄81（p.0001）不治疗的患者中52%为80岁以上接受治疗的患者中20%为80岁以上(p.0001).与不治疗的群体比较，治疗的病人中男性多(55vs.50%),已婚者多(61vs.47%),继发性白血病少(15vs.19%priorMDSorMPN),活动能力差的人少(7vs.17%),合并症负担小(p.0001)大数据提供的结论不能仅仅根据年龄去各种指南里挑选治疗方案对于大多数老年AML来说，还是应该选择治疗，而不是姑息性对症但是，即便治疗了，结果依然比较凄凉，目前的方案远未满足医疗需求，因此正在进行新药的临床研究大数据提供了美国老年AML治疗的背景，为目前具有挑战的一群患者提供治疗选择依据