2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见

1/92型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见李延兵中山大学附属第一医院内分泌科，广东广州510120；马建华南京市第一医院内分泌科，江苏南京210029；母义明解放军总医院内分泌科，北京100853；等[摘要]胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一。临床上，伴有明显的高血糖症状的新诊断2型糖尿病(type2diabetes，T2DM)患者，或者已诊断为T2DM、使用两种或两种以上口服降糖药联合治疗3个月以上血糖仍明显升高[糖化血红蛋白(hemoglobinA1c，HbA1c)＞9.0%]，以及已经起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标(HbA1c＞7.0%)的T2DM患者，往往需要进行短期的胰岛素强化治疗以短时间内改善高糖毒性。然而，对短期胰岛素强化治疗的具体指征、治疗方案的选择、胰岛素剂量调整方法，以及强化治疗之后的后续治疗方案如何选择等仍缺乏具体指导。因此，中国内分泌学专家基于现有的证据和临床经验，制订了《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》。[关键词]胰岛素强化治疗；糖尿病，2型；指导意见[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[文章编号]1672-2809(2017)09-0005-09中国成人糖尿病患病率已攀升至11.6%，患者数量达1.14亿，然而糖尿病的治疗率仅为25.8%，血糖控制达标率仅为39.7%[1]。加强对糖尿病患者的随访管理，提高治疗率和血糖控制达标率，减少或延缓糖尿病并发症的发生发展，仍然任重而道远。糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，尽管当前大型临床研究[2-6]对“强化血糖控制能否降低2型糖尿病(type2diabetes，T2DM)患者心血管疾病发生风险”的结果不完全一致，但针对大型临床研究的荟萃分析结果[7]发现：强化血糖控制可以使大血管事件的发生率降低9%，心肌梗死的发生率降低15%。当然，糖尿病大血管并发症不仅受血糖的影响，更易受血压、血脂等多种代谢因素的影响。因此，为改善糖尿病患者的临床转归，我们应重视以血糖控制为基础兼顾多重心血管危险因素的综合治疗。胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一。临床上，伴有明显高血糖的新诊断T2DM患者[糖化血红蛋白(HemoglobinA1c，HbA1c)＞9.0%或空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)＞11.1mmol/L，或伴有明显高血糖症状]；具有一定病程，已经使用两种或两种以上口服降糖药联合治疗但血糖仍明显升高(HbA1c9.0%)，或已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标(HbA1c＞7.0%)的T2DM患者，往往需要进行短期的胰岛素强化治疗以改善血糖控制。然而，对短期胰岛素强化治疗的具体指征、治疗方案的选择、胰岛素剂量调整方法，以及强化治疗之后的后续治疗方案如何选择等仍缺乏具体指导。因此，临床内分泌学专家制订了《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》，以帮助基层临床医生充分理解并合理使用短期胰岛素强化治疗这一方法，更好地管理糖尿病。1胰岛素强化治疗的定义和疗程胰岛素强化治疗是指在饮食控制和运动疗法的基础上，通过每日多次(3～4次)皮下注射胰岛素，或使用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素(continuoussubcutaneousinsulininfusion，CSII)，使血糖获得满意控制的治疗方法。2/9短期胰岛素强化治疗时需要对治疗方案和胰岛素剂量进行精细化调整，减少低血糖不良事件。为确保患者安全，一般需要患者住院治疗，而具体疗程尚无定论。国内多中心随机对照研究对新诊断的T2DM患者给予短期胰岛素强化治疗2～3周，可显著修复患者β细胞功能，重塑第一时相，有51%接受CSII治疗和45%接受每日4次胰岛素注射治疗的患者获得了1年以上的血糖临床缓解(无需使用降糖药物)仅依靠生活方式干预使FPG7.0mmol/L、2h餐后血糖(postprandialbloodglucose，PPG)10.0mmol/L[8]；另一项国内研究对病程为(6.8±5.6)年的T2DM患者进行短期CSII治疗1～2周，患者的β细胞功能也得到显著改善，治疗期间内源性胰岛素分泌受到抑制，并且受抑制幅度与治疗后β细胞功能改善程度相关[9]。关于更长疗程的胰岛素强化治疗，加拿大一项在病程平均3年的T2DM患者进行每日4次注射胰岛素强化治疗(4～8周)的临床研究发现：强化治疗4周血糖不能缓解的患者，从第3周开始胰岛素的使用剂量和血糖值均明显高于强化治疗4周血糖能缓解的患者，且低血糖事件也更多，提示延长强化治疗期并不能带来更多临床获益[10]。综上所述，胰岛素强化治疗的疗程尚无定论，需要根据患者的具体情况制订个体化治疗方案。图1新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗流程图Fig1Managementofshort-termintensiveinsulintherapyfornewly-diagnosedtype2diabetesCSII：持续皮下输注胰岛素；OADs：口服降糖药；FPG：空腹血糖*根据患者年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、强化治疗期间胰岛素用量、糖尿病并发症等情况选择后续随访治疗方案#黄色实线表示未获得临床缓解的患者后续多数采取此治疗方案3/9图2已诊断T2DM短期胰岛素强化治疗流程图Fig2Managementofshort-termintensiveinsulintherapyfornonnewly-diagnosedtype2diabetesCSII：持续皮下输注胰岛素；OADs：口服降糖药；FPG：空腹血糖；GLP-1RA：GLP-1受体激动剂*根据患者年龄、病程、血糖特点、胰岛功能、强化治疗期间胰岛素用量、糖尿病并发症等情况选择后续随访治疗方案2短期胰岛素强化治疗的目的T2DM患者在不同病程阶段进行短期胰岛素强化治疗的目的有所不同：①对伴有明显高血糖症状的新诊断T2DM患者，通过短期胰岛素强化治疗最大程度地将血糖控制在正常或接近正常，可以去除高糖毒性对胰岛细胞的损伤，明显修复β细胞功能，可使近一半患者获得1年以上的临床缓解期[8,11]，对未能获得临床缓解的患者也有助于简化其后续治疗方案。②具有一定病程的、使用多种口服药联合治疗血糖仍明显升高、或使用胰岛素治疗经过充分的剂量调整血糖仍未达标或血糖波动大的T2DM患者，其由于β细胞功能进行性下降、不良的生活方式、感染等应激加重胰岛素抵抗等，致使原治疗方案难以实现血糖控制达标，此类患者进行短期胰岛素强化治疗的主要目的是在较短时间内缓解高糖毒性，部分恢复胰岛功能，再通过对治疗方案的精细化调整，维持血糖长期达标，减少各种远期并发症的发生。3短期胰岛素强化治疗的血糖控制目标、适用人群和治疗方案3.1血糖控制目标T2DM患者短期胰岛素强化治疗的疗程较短，因此，不以HbA1c达标作为治疗目标，血糖控制目标重点是FPG和PPG：一般FPG控制目标在4.4～7.0mmol/L，非空腹血糖4/9≤10mmol/L[12]；对于年轻、病程短、无并发症的新诊断T2DM患者FPG控制在4.4～6.1mmol/L，非空腹血糖在≤8.0mmol/L，更容易获得临床缓解[13-16]。患者在接受短期胰岛素强化治疗时，应同时进行医学营养及运动治疗，加强糖尿病患者教育。3.2适用人群(1)新诊断的T2DM患者，当HbA1c＞9.0%或FPG＞11.1mmol/L，或伴有明显高血糖症状时可启用短期胰岛素强化治疗。患者病程越短，诊断时HbA1c和FPG越低，经过短期胰岛素强化治疗往往能获得更好的胰岛功能改善，更高比例的患者获得临床缓解[8,17]。(2)已诊断T2DM(具有一定病程)且正在接受降糖药物治疗，因血糖显著升高或血糖波动较大，需短期内纠正高血糖或严重血糖波动状态的患者，包括：①≥2种口服降糖药最大耐受剂量联合治疗3个月以上HbA1c＞9.0%者；②已经使用基础胰岛素或每日2次预混胰岛素且经过充分的剂量调整治疗3个月以上仍然血糖控制不佳(HbA1c＞7.0%)或反复发生低血糖者，以上情况均可考虑进行短期胰岛素强化治疗。以下人群不推荐短期胰岛素强化治疗：老年人、体质较差、低血糖风险高、预期寿命较短、伴有严重慢性并发症或伴发疾病的T2DM患者。3.3治疗方案短期胰岛素强化治疗方案包括基础-餐时胰岛素注射方案、CSII以及每日3次预混胰岛素类似物注射方案。三种短期胰岛素强化治疗方案的特点比较见表1。基础-餐时胰岛素方案及CSII均可以很好地模拟生理性的胰岛素分泌，患者住院期间优先推荐基础-餐时胰岛素注射治疗或胰岛素泵(经济条件较好者)方案，其优势是能够使患者血糖安全、快速恢复到稳定达标状态，缩短住院时间，患者治疗满意度高。短期胰岛素强化治疗期间应停用胰岛素促泌剂，可继续使用二甲双胍或α-糖苷酶抑制剂等口服降糖药，视患者个体情况决定是否停用噻唑烷二酮类药物。(1)基础-餐时胰岛素方案：即每日睡前注射1次基础胰岛素(长效胰岛素类似物或中效人胰岛素)+3次餐时胰岛素(速效胰岛素类似物或短效人胰岛素)。基础-餐时胰岛素治疗方案能较好地模拟生理性胰岛素分泌模式，是比较经典的胰岛素强化治疗方案，在获得有效血糖控制的同时也更经济。初始剂量设定和剂量调整：对于新诊断T2DM或≥2种口服降糖药最大耐受剂量联合治疗3～6个月血糖仍明显升高(HbA1c9.0%)者进行短期胰岛素强化治疗时，在保持相对恒定的饮食及活动量的情况下，可根据患者体重、病情、生理需要量等估算胰岛素的初始总剂量：初始每日总量(IU)=体重(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)；基础胰岛素占全天总量的40%～60%，余下部分按可按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配三餐前注射。对于具有一定病程且已经使用基础或预混胰岛素治疗HbA1c仍不达标的患者，短期胰岛素强化治疗初始剂量可按照以下原则：①基础胰岛素联合口服降糖药治疗的患者，若FPG达标，PPG不达标，基础胰岛素维持原剂量，口服降糖药改为三餐前给予餐时胰岛素4～6IU；FPG也未达标者根据FPG测值调整基础胰岛素剂量；②预混胰岛素转换为基础-餐时方案时，可按照目前总剂量的40%～50%作为基础胰岛素起始剂量，余量作为餐时胰岛素，三餐平均分配。5/9应根据空腹血糖调整基础胰岛素用量，根据每餐后血糖与之前的餐前血糖差值调整餐时胰岛素用量。推荐先调整基础胰岛素剂量，再调整餐时胰岛素剂量，建议每1～3天调整1次，基础胰岛素剂量每次调整2～6IU或10%～20%(见表2)，餐后2h血糖与同一餐前血糖升高2mmol/L时仅调整基础胰岛素，3mmol/L时调整餐时胰岛素，每次调整剂量2～4IU或10%～15%，直至监测血糖达标。同时应严格注意低血糖并查找原因，尤其是夜间低血糖，原因不明时，减少基础胰岛素剂量10%～20%。表1三种短期胰岛素强化治疗方案的特点Tab1Characteristicsofthreeshort-termintensiveinsulintherapy方案基础-餐时胰岛素CSII每日3次预混胰岛素类似物特点◆能较好地模拟生理胰岛素分泌模式；可针对患者的空腹和三餐后血糖值方便灵活地调整基础和餐时胰岛素剂量◆需要患者有良好地依从性，饮食组成相对固定，每天活动量变化不大◆注射次数相对较多；需要注射两种胰岛素◆最接近人体胰岛素分泌生理模式；可根据患者的血糖情况灵活调整餐前大剂量及基础输注量◆患者就餐时间和运动方面更有弹性◆患者达标时间和住院时间短◆费用高；对医护人员的操作技术和患者知识储备要求高◆在模拟生理胰岛素分泌方面逊于CSII和基础-餐时胰岛素方案◆更适合于午餐量较大、每日注射2次预混胰岛素难以控制午餐后血糖的患者◆注射次数相对较少；仅需要一种胰岛素，减少人为差错的发生表2基础胰岛素剂量调整方案Tab2Adjustingthebasicinsulindoseregimen空腹血糖(mmol/L)基础胰岛素剂量调整(IU)4.4-24.4～6.1不调整6.2～7.8+27.9～9.9+410.0+6血糖监测：在治疗开始阶段