恶性肿瘤骨转移---王旬果分解

恶性肿瘤骨转移——基础知识、临床实践及热点争议东营市人民医院山东省立医院东营医院肿瘤科王旬果内容概述基础知识治疗及争议概述概述全世界每年约有400万癌痛病人，其中约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨转移骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官不同类型肿瘤骨转移部位分布原发肿瘤类型骨转移部位分布%颅骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宫颈癌2626224343膀胱癌134753477直肠癌2136294343引自：MundyGR.Boneremodelindanditsdisorfers.Secondedition.19996晚期肿瘤骨转移的发生率和预后全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.骨转移相关基础知识骨转移常见症状剧烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓压迫10%活动严重受限高钙血症10%-20%骨细胞生理学破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积溶骨成骨动态平衡RANK—RANKLOPGH+骨转移发病机制肿瘤干细胞释放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨细胞抑制成骨细胞直接生长软组织肿块骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症骨转移类型•由破骨细胞的过度激活所致，而非肿瘤直接引起。破骨性•多见于前列腺癌与15-20%的乳腺癌。成骨性局部症状有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b筛检ECT确诊检查•X平片或•CT或•MR或•PET-CTc选择检查骨活检密切观察定期复诊骨转移未确诊骨转移治疗前评估及治疗•常规检查：全面体检，血常规、血生化、血钙和电解质•选择检查：骨代谢生化指标无ECT(－)ECT(+)有a:骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等b:中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤c.由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查恶性肿瘤骨转移诊断影像学检查X线•对早期骨转移敏感性较低•＞50%以上骨质脱钙＆病灶＞2cmECT•较X线早3-6个月发现骨质改变•阳性率为74.5%-97%MR•精确显示骨髓各部分•可很早发骨转移敏感性62.9%ECT阳性而X线阴性、有症状，疑有骨M者但软组织分辨率低，不能发现早期存在于骨髓内小肿瘤结节CTPET-CT敏感性94.1%特异性81.0%对溶骨性病灶检出灵敏度高，对单纯成骨性病灶的检出灵敏度很低骨转移的治疗骨转移瘤的主要治疗方法内科治疗化疗双膦酸盐内分泌治疗药物止痛地诺单抗降钙素放射治疗外照射放射性核素手术治疗假体置换髓内针及钢板螺钉加骨水泥填充固定骨转移瘤的治疗内科治疗•化疗若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗骨转移瘤的治疗内科治疗•双膦酸盐原理吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复诱导破骨细胞凋亡作用以及可预防和治疗骨破坏病变可预防高钙血症可缓解疼痛但对于改善生存率没有贡献双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管被捕捉微量转移抑制血管生成刺激免疫监视减少骨粘附诱导肿瘤细胞凋亡减少对基质的浸润协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57双膦酸盐减少SREs发生风险非脊柱骨折危险减少35%骨转移部位的手术需要无明显减少脊柱骨折危险减少31%放疗需要减少33%脊髓压迫风险无明显减少高钙血症风险减少46%荟萃分析口服口服静脉滴注静脉滴注静脉滴注帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效氯膦酸钠：对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；伊班膦酸钠：显示出较好控制和延缓SRE的作用不同双膦酸盐对SREs的作用争议一：用药时间双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6到18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年。双膦酸盐争议二：停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征双膦酸盐争议三：发生SREs后是否可换药预防再次SREs如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实双膦酸盐争议四：双膦酸盐预防骨转移？体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑来膦酸可能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐双膦酸盐预防骨转移。目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗双膦酸盐争议五：对乳腺癌患者CTIBL如何调整用药乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起骨丢失（CTIBL）ASCO指南:BMD评分（T-Score）T值-2.5时开始使用双膦酸盐治疗T值为-2.5～-1.0时考虑使用双膦酸盐T值-1.0时不建议使用双膦酸盐双膦酸盐根据患者骨密度（BMD）检测结果考虑是否使用双膦酸盐所有年龄65岁的患者，以及60～64岁但具有任何一项危险因素（包括骨质疏松家族史、体重70kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素）的患者常规检查BMD正在接受AI治疗的绝经后患者，或正在接受可能导致早期绝经治疗（化疗、卵巢去势）的绝经前患者都应常规检查BMD是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度内科治疗地诺单抗（denosumab）骨转移瘤的治疗Cost-EffectivenessofDenosumabVersusZoledronicAcidintheManagementofSkeletalMetastasesSecondarytoBreastCancer——SnedecorSJ,CarterJA,KauraS,BottemanMF.PharmeritNorthAmericaLLC,Bethesda,MarylandJMedEcon.2012Mar27.[Epubaheadofprint]Cost-effectivenessofdenosumabvszoledronicacidforpreventionofskeletal-relatedeventsinpatientswithsolidtumorsandbonemetastasesintheUnitedStates——StopeckA,RaderM,HenryD,DaneseM,HalperinM,CongZ,QianY,DanseyR,ChungK.UniversityofArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA.ClinTher.2012May10.[Epubaheadofprint]关于地诺单抗和唑来膦酸三项随机双盲研究Denosumab--随机双盲Ⅲ期临床试验唑来膦酸组Denosumab组去势抵抗的前列腺癌骨转移患者n=1904120mg，皮下注射，联合安慰剂静脉注射4mg，静脉注射，联合安慰剂皮下注射首要终点:首次骨相关事件Denosumab组唑来膦酸组P出现首次骨相关事件的中位时间20.7m17.1m0.008低钙血症13%6%0.0001下颌骨坏死2%1%0.09总生存率＞0.05疾病进展时间＞0.05结果结论1对于去势抵抗的前列腺癌骨转移患者，Denosumab较唑来膦酸可延迟首次骨相关事件3.6个月2Denosumab用药方便，不需要肾功能监测和剂量调整，但Denosumab的成本效益需要验证关于地诺单抗的争议先前给予唑来膦酸的患者能否都换用Denosumab？Denosumab是否对某些特定群体有更好的临床获益？延迟至首次骨相关事件中位时间3.6个月对患者是否有明显的临床意义？骨转移瘤的治疗内科治疗•内分泌治疗药物：抗雄激素药物；抗雌激素药物；孕激素药物；LH-RH类似物适用肿瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性肿瘤骨转移瘤的治疗内科治疗•药物止痛非甾体消炎药±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度中度重度首选口服按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节骨转移瘤的治疗内科治疗•降钙素治疗通过抑制破骨细胞活性．减少破骨细胞数量，从而抑制溶骨作用，激活成骨细胞，防止骨钙丢失而增加骨量，同时抑制肿瘤细胞释放某些介质。并且还具有中枢镇痛作用．临床上常用的降钙素为人工合成的鲑鱼降钙素注射液(如密钙息、密骨灵)骨转移瘤的治疗原理•抑制或杀死肿瘤细胞•使胶原蛋白合成增加•血管纤维机制大量产生•成骨细胞活性增加而形成新骨作用放射治疗疼痛缓解率85%•疼痛完全消失约50%•50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解•90%疼痛缓解在3个月之内•若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已非常小放射治疗•外照射体外照射体外照射适应症常用的剂量及分割方法局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法（1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能（2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次Clicktoedit