血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇-刘...

血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇北京大学血液病研究所北京大学人民医院刘开彦50年血液科发展（例：造血干细胞移植）----全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT)同时，造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高NatureReviewsCancer10,213-221(March2010)生存率（%）2-yeartreatment-relatedmortality生存率（%）生存率（%）治疗相关死亡率（%）1-yearoverallsurvivalfroacuteleukaemiasinanyremission,CMLorMDSAfterHLA-matchedsiblingHSCTforAMLinCR2AfterunrelateddonorHSCTforAMLinCR2为什么有这样的进展？----骨髓及造血干细胞移植里程碑事件HematopoieticStemCellTransplantationinClinicalPractice(JenniferTreleaven,A.JohnBarrett)但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战（1）由于大剂量化疗的广泛应用，曲霉感染的发生率增加，但：–曲霉的诊断困难--传统诊断方法报告的诊断率低；6.50%12.30%8.00%31.20%0%5%10%15%20%25%30%35%急性白血病患者尸检9.00%10.50%8.10%26.30%30.30%0%5%10%15%20%25%30%35%异基因HSCT受者尸检Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2010)Chamilos(2006)Sinko(2008)1.PaganoL,etal.Haematologica.2001;86:862-807;2.PaganoL,etal.Haematologica2006;91:1068-1075.3.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:348-359;4.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.1.UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007;356:335-347;2.WingardJR,etal.Blood.2010;116:5111-5118.3.KontoyiannisDP,etal.ClinInfectDis.2010;50:1091-1100.;4.SinkoJ,etal.TransplInfectDis.2008;10:106-109.5.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战（2）曲霉感染的死亡率仍高–随着移植技术的提高，真菌感染日益成为决定移植成败的重要因素；DelgadoJ,etal.Blood2006;107(4):1724-1730英国骨髓移植学会的一项研究：入选41名接受allo-HSCT的慢性淋巴细胞白血病患者结果显示：•2年总体生存率为51%；•移植相关死亡率（TRM）为26%；•出乎意料的是，TRM高与真菌和病毒感染有关—感染是导致死亡的最主要原因（其中真菌感染至少占1/3）如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies•诊断技术•治疗策略•药物研发如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies•诊断技术•治疗策略•药物研发抗感染治疗的基本原则RightDrugRightPatientRightTime123如何发现RightPatient？RightDrugRightPatientRightTime123•真菌培养：耗时较长，敏感性和特异性也不够1•组织病理活检：因病情危重，难以广泛开展11.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年第52卷第8期第704-709页其他诊断手段：如何尽早、准确的诊断IFD？IFD诊断技术的发展C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2008;38:477-495过去现在症状/体征：发热•G试验•GM试验•肺部HRCT•PCR……目前各种诊断手段的评价1.C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2008;38:477-495；2.翁心华等，中华内科杂志2013年第52卷第8期第634-635页肺部HRCTGM试验G试验PCR•GM试验极大提高了IFD的早期诊断和治疗效果2•诸多临床实践问题：判断折点、假阳性/假阴性等1•目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1•目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1肺部CT对于诊断驱动治疗的临床价值又如何呢？0%10%20%30%40%50%60%70%80%76%3.60%3.10%2.80%0.60%3.90%10%肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位SteinbachWJ,etal.JournalofInfection2012;65:453-464•PATHAlliance®注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为84.4%肺部HRCTvs.胸片：更早发现侵袭性曲霉感染HeusselCP,etal.JClinOncol.1999;17(3):796-805发热第3天，CXR未见肺炎表现（小箭头：中央静脉置管）急性髓细胞性白血病（43ys,女），BAL提示曲霉感染1天后的7:30AM，HRCT提示双侧多发边界不清的结节发热第8天，CXR提示双侧左上叶圆形不透明影（大箭头）16•一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义42.9%(P0.01)GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-9基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率肺部HRCT的临床应用评价C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2008;38:477-495可靠性可行性肺部HRCT兼备可靠性(Reliability)和可行性(Readily)，具有重要的临床应用价值MedMalInfect.2014;44(3):89-101•当怀疑IPA时，影像学检查有助于诊断，同时实验室生化检查也可提供诊断依据•关键：需要训练有素的眼睛才能够有效的诊断2014法国IPA诊断专家共识：目前各种诊断手段的综合评价MedMalInfect.2014;44(3):89-1012014法国IPA诊断专家共识：积极推荐进行多学科合作面向未来，应建立整合了流行病学、临床、放射和生化检验医生的诊断团队临床经验分享（Blood2012;120(9):1791-1800）•如果出现肺部结节和结节浸润：‐对骨髓抑制或免疫抑制不严重的患者，主要目的是区分良恶性‐对积极化疗或免疫治疗的患者，主要考虑急性感染•建立一个由肿瘤、呼吸、放射、感染，必要时还包括胸外专家的多学科团队，可针对检查和治疗方案，做出更好的决策。JohnR.Wingard佛罗里达大学医学院血液和肿瘤科主任如何应对挑战？推动血液科真菌诊疗发展的三大动力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies•诊断技术•治疗策略•药物研发什么是理想的治疗策略？BenE.dePauw.ClinInfectDis2005;41(9):1251-3Itcannotbedeniedthattimingisofcrucialimportanceinthemanagementofinvasivefungaldisease,butthisdoesnotexcuseonefromattemptingtodistinguishmoreaccuratelybetweenpatientstrulyinneedofantifungaltherapyfromthosewhodonotneedany.不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗。──BenEDePauw教授（国际感染病学权威专著《曼德尔—道格拉斯—贝内特感染病学》作者之一）及时性精准性及时性精准性早晚高低能否更早？及时性经验性治疗兴起于1980’s：相关临床研究•Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia.PizzoPA,etal.AmJMed1982;72:101-111•Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup,etal.AmJMed1989;86:668-672•Empiricantifungaltherapyforpatientswithneutropeniaandpersistentfever:systematicreviewandmeta-analysisGoldbergE,etal.EurJCancer2008;44:2192-2203最早关于经验性治疗的报道经验性治疗：诊疗路径AgrawalS,etal.JAntimicrobChemother2011;66:i45-i53*多学科团队协作可否同时兼顾“及时性”与“精准性”？及时性精准性早晚高低目标治疗经验治疗诊断驱动治疗：相关临床研究•前瞻性非比较性研究1–Maertens(2005)2–Barnes(2009)3–Dignan(2009)4–Girmenia(2010)5–Aguilar-Guisado(2010)6•随机双盲研究（RCT）1–Cordonnier(2009)7–Hebart(2009)8–Tan(2011)9–Blennow(2010)101.C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2013;7:51-58;2.MaertensJetal.ClinInfectDis.2005;41(9):1242-12503.BarnesRA,etal.JClinPathol.2009;62:64–69;4.DignanFL,etal.BoneMarrowTransplant.2009;44:51–565.GirmeniaC,etal.JClinOncol2010;28:667-674;6.Aguilar-GuisadoM,etal.BoneMarrowTransplant.2010;45:159–164;7.CordonnierCetal.ClinInfectDis.2009;48(8):1042-1051;8.