血管内皮功能

勃起功能障碍与血管内皮功能障碍全网发布：2011-06-2320:07发表者：邓春华3060人已访问孙祥宙刘贵华邓春华(中山大学附属第一医院泌尿外科,广东广州510080)血管内皮是衬于血管腔面的单层扁平上皮,在一些旧的观念里内皮只是一种机械屏障，为血液的流动提供一个平滑的物理表面。而随着科学技术的日新月异，人们的观点也发生了深刻的变化，近年来一些新观点认为血管内皮细胞是一个十分活跃的内分泌器官，具有多种重要的生物活性，能感受生理刺激，同时作出调节反应，以维持血管内环境的平衡。血管内皮细胞在阴茎勃起的过程中扮演了十分重要的角色。血管内皮细胞功能障碍是勃起功能障碍(ErectileDysfunctionED)的病理基础之一。早在1996年，Sullivan等[1]就提出了血管内皮功能障碍的概念。随后,Higashi等[2]认为血管内皮功能障碍是ED发病的重要机制.近年来,许多研究从基础理论水平及临床研究水平证明血管内皮功能障碍及NO水平下调在ED发病中的作用[3].现就血管内皮功能障碍与勃起功能障碍的关系作一介绍。1.血管内皮的正常生理功能与常用检测方法.1.1血管内皮细胞的正常生理功能血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VEC)是血管表面的一层单层细胞,直接接触血液成分和组织,起着调节血管的舒缩、防止血小板粘附和血栓形成、调节血管平滑肌细胞的生长和增殖和防止炎症细胞的浸润和有害物质的透入等作用。内皮细胞能分泌许多活性物质,包括内皮源性收缩因子如内皮素(endothelin,ET)、血管紧张素(angiotonin,ANG)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2a(PGF2a)、血栓素A2(thromboxan,TXA2)等及内皮源性舒张因子(endotheliumderivedrelaxingfactor,EDRF)包括NO、前列腺素I2(PGI2),它们共同调节血管及海绵体平滑肌的舒缩,并有对抗血栓形成的功能。正常生理情况下,EDRF施加血管舒张效应,而ET、血管紧张素II、TXA2、PGF2a具有血管收缩作用。两种因素共同调节血流,以维持稳定充足的组织灌注。许多内源性激动剂刺激内皮细胞产生血管舒张因子的同时,也诱导血管收缩因子的产生,如凝血酶、血栓素等。不仅促进EDRF/NO的产生,也增加了ET的合成与释放。正是EDRF/NO与ET这一对内皮细胞源性收缩和舒张因子间的相互作用,使血管张力保持动态平衡[4,5]。1.2血管内皮功能的常用检测方法1.2.1内皮细胞分泌物的直接测定内皮细胞释放大量的活性物质,包括一氧化氮、内皮素、血管紧张素、前列腺环素、血栓素A2、组织纤溶酶原激活剂、血小板聚集抑制剂、血管性假血友病因子等物质。这些物质可通过直接测量或测量后计算一氧化氮/内皮素、前列腺环素/血栓素A2、组织纤溶酶原激活剂/血小板聚集抑制剂的比值,以了解内皮功能,这是最直接的检测方法[6]。但由于以下原因:①这些物质是局部分泌,并在局部起作用,而测量这些物质浓度代表了整体内皮水平;②这些物质半衰期短,故测量值并不能完全反映真实水平;③这些物质不仅是由内皮细胞分泌。因此,评价其结果要慎重。1.2.2冠脉造影法测定血管内皮功能乙酰胆碱可刺激内皮细胞一氧化氮的分泌,并使血管舒张,当内皮功能减退时,向血管内注射乙酰胆碱后不能促使一氧化氮的分泌增加,而其本身的缩血管作用,却可引起局部血管收缩。冠状动脉造影法测定血管内皮功能就是利用此原理,通过冠脉造影观察向冠状动脉内注射乙酰胆碱后血管的反应来测定内皮功能。Ludmer等[7]首先报道乙酰胆碱可以被选择性地安全注入冠状动脉内,观察血管的反应,该方法为近十年来检查内皮功能的金标准[6],但上述方法均为有创检查,且费用昂贵,国内较少开展。1.2.3高分辨率超声评价动脉内皮功能Celermajer等[8]首次建立了无创的肱动脉超声评价内皮功能的方法,即通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能(flowmediateddilation,FMD)以评估血管内皮功能。这种血流介导的内皮依赖性血管扩张,有别于硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管扩张。通过测量外周动脉内径基础值及刺激后的血管内径和血流速度变化,间接了解内皮释放一氧化氮的功能,进而评估内皮功能。具有代表性的方法是通过对前臂袖带加压,以阻断前臂及手部的动脉血供,随后释放袖带的压力导致由于微动脉的扩张引起的血管充血。目前,此方法只能用于相对表浅的动脉血管,如肱动脉、股动脉及颈动脉,而不能直接测量冠状动脉。Anderson[6]报道肱动脉血流介导的血管扩张程度,可以反映冠状动脉的内皮功能,故认为此方法亦能有效评估冠状动脉内皮功能。Kovacs等[9]通过对56名ED患者研究发现FMD测量的平均值与IIEF得分成正比，与ED的严重程度及PDE-5抑制剂---西地那非的治疗需要量成反比,可以很好地评估患者的性功能。此外,该检查方法的变异度仅为2%,而且重复性很好,易于实施,适用于大规模的临床检查。虽然这一方法被临床科研广为采用,但目前尚缺乏统一的标准。如在前臂动脉反应性充血研究中,袖带的放置位置,袖带放气后开始测量的时间等。只有当有了统一的试验方法细则,才能使其广泛应用于临床,使其结果在各实验室间具有可比性。2.血管内皮功能对勃起功能的调控在阴茎勃起过程中,脂溶性的NO直接进入海绵体平滑肌细胞(smoothmusclecell,SMC)内,激活鸟苷酸环化酶,导致cGMP含量增加,最后通过对SMC细胞膜上K+、Ca2+通道的调节使SMC完全舒张,阴茎动脉血流增加,大量血流注入海绵窦,牵拉白膜压迫静脉回流以达到坚硬的勃起[10]。过去认为海绵体神经上的nNOS释放的NO是阴茎勃起的关键,其作用是最主要的。而最近的研究表明位于血管内皮和海绵窦窦内皮上的eNOS在勃起过程的作用同样不可小觑。Hurt等[11]通过eNOS基因“敲除”小鼠动物模型证实小鼠在敲除eNOS基因后再注射罂粟碱，其海绵体内压明显变低。在性刺激下,nNOS来源的NO引起血管扩张,血流速度改变。eNOS应血流剪切力的变化而激活,以L-精氨酸为原料大量合成内皮来源的NO参与勃起的维持[12]。3.血管内皮功能障碍与勃起功能障碍血管内皮功能降低能引起产生或作用于血管壁的舒张血管或收缩血管的物质失衡[13]。血管内皮功能障碍则是能导致全身脉管系统动脉粥样硬化的血管损伤的早期阶段[14]。许多因素像心血管危险因子(cardiovascularriskfactorsVRFs)(如高血压、糖尿病、吸烟、高血脂等)能导致血管内皮的损害，从而影响NO的释放，增加血管内皮的粘滞性引起动脉粥样硬化最后由于血管狭窄引起严重的血管疾病症状。有研究表明上述危险因素亦会导致ED[15]。Fonseca等[16]也认为VRFs和代谢综合征与ED有高度的关联。Rodriguez等[17]详细介绍了各种危险因子对ED的作用:DM、肥胖、高脂血症的患者体内拥有体积更小的低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL),它们相比正常体积的LDL更易氧化而损伤内皮。DM患者尤其是2型DM患者体内产生的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)增多;而高脂血症患者,通过环氧合酶(cyclooxygenase,COX)旁路的改变,继发引起ROS升高;肥胖患者则由于血管壁慢性炎症,体内细胞因子增加(如血管细胞粘附分子VCAM-1、细胞间粘附分子ICAM-1等),间接造成COX、ROS增加。体内过多的氧自由基能通过脂类过氧化和NO的清除形成亚硝酸盐,从而抑制EDRF/NO的合成,破坏了EDRF/NO和ET的动态平衡,ET的分泌释放就明显增加。增加的ET在动脉粥样硬化病理进程中起着重要作用。除直接造成血管处于收缩状态,对循环中的单核细胞也具有强烈的化学诱导作用和激活吞噬细胞功能作用,可进一步损伤血管内皮并导致血管及海绵体平滑肌细胞增生,加剧动脉硬化的进程。另一方面,亚硝酸盐本身亦能刺激产生前列腺素的氧化剂,其也具有收缩血管作用。另一种机制是氧化应激或氧化自由基干扰NO通路所引起的损伤[18,19]。ED是许多慢性病的早期征兆或症状，一项研究发现,ED比缺血性心脏病症状出现早53.4个月[20],最近，Montorsi等[21]通过研究发现ED要比心血管疾病症状早出现38.8个月。Billups等[22]也认为ED是心血管疾病症状出现的早期标志。Zusman等[23]发现无心血管病史的ED患者中60%胆固醇水平异常患者其多普勒显示90%患者有动脉性疾病证据，然而在40%胆固醇水平正常的患者，其多普勒显示83%患者仍有动脉供血不足证据。Kaiser等[24]为了评价没有其他CVD症状的ED患者除了阴茎血管是否有其他部位血管的结构和功能异常，他们研究了30名经多普勒证实而无心血管疾病症状的ED患者发现其FMD和对硝酸甘油的舒张反应与对照组相比有明显的降低。最后推断出无CVD临床症状的ED患者在其他全身血管疾病的明显症状出现之前可能己经有外周血管功能缺陷。在另一项研究中，Bocchio等[25]为了估计伴有VRFs的ED患者的内皮细胞激活的生化标志(动脉粥样硬化开始的标志)，他们研究了45名伴有VRFs的ED患者、45名无VRFs的ED患者以及25名健康对照的生化和结构标志包括颈动脉内膜厚度(intima-mediathicknessIMT)、可溶性P-选择蛋白、血管细胞粘附分子(VCAM)-1、细胞间粘附分子(ICAM)-1和内皮素(ET)-1.结果发现颈动脉IMT在所有患者中无明显差异，但45名无VRFs的ED患者的可溶性P-选择蛋白、VCAM-1、ICAM-1和ET-1水平明显高于健康对照组，在ED患者中无明显差别。最后得出结论内皮细胞激活与ED及明显的血管损伤有关，提示ED是动脉粥样硬化的早期标志，甚至早于多普勒检查血流的变化。动脉粥样硬化的另一个早期标志是产自骨髓负责修复受损的内皮细胞的内皮祖细胞的减少。Asahara等[26]认为在心血管疾病中其数量明显减少且与VRFs的存在有关。Dimmeler等[27]认为即使在正常人中如果伴有内皮功能障碍这些细胞的数量也会减少。Foresta等[28]通过进一步研究发现ED患者外周血中的内皮祖细胞数量减少，其减少的水平与VRFs无关。这些文献的结论进一步证明了ED可能是心血管疾病最早期的临床表现。对于临床医生，ED的出现应该及时查找有无心血管危险因子的存在，警惕心血管疾病的出现，甚至提前进行预防性治疗。所以Guay等[29]认为ED3=勃起功能障碍(erectiledysfunction)=内皮功能障碍(endothelialdysfunction)=早期检测(心血管疾病)（earlydetection(ofcardiacdisease)）。4.内皮功能障碍与勃起功能障碍的治疗。4.1一般治疗对于ED的治疗，越来越多的专家学者认识到改变生活方式和ED的危险因素的重要性，而不单单使用药物如PDE5抑制剂对症治疗[30-32]。Jackson[31]及Horasanli[32]等均认为改变生活方式和消除危险因素如戒烟、戒烟、减肥、加强锻炼及积极治疗心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压等对于ED的治疗非常有帮助，同时改变生活方式能降低心血管疾病的发病风险。而且去除动脉粥样硬化危险因子对于保护ED患者内皮功能十分重要。生活方式的改变、HBP、高血糖、高血脂的控制都有利于内皮功能的改善。4.2药物治疗自从1998年第一个PDE5抑制剂--西地那非被FDA批准治疗ED[33]以来，PDE5抑制剂迅速地成为治疗ED的一线药物，并且许多研究证明西地那非能有效改善血管内皮功能[34-36]。2003年，另外两种PDE5抑制剂—伐地那非、他达那非也被批准为治疗ED的一线药物。同时亦有许多研究证明这两种PDE5抑制剂能有效改善血管内皮功能[37-40]。近年来，许多学者提出长期应用PDE5抑制剂能有效改善ED患者血管内皮功能。Aversa等[41