CKD-MBD的新认知与新进展

AD3-2016-B-02CKD-MBD新认知，新思考——阿法骨化醇是治疗CKD-MBD的合理选择AD3-2016-B-02主要内容CKD-MBD的新认知与新进展临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势AD3-2016-B-02主要内容CKD-MBD的新认知与新进展临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势AD3-2016-B-02慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)CKD-MBD是指由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。MoeSM,etal.AdvancesinChronicKidneyDis.2007骨组织学异常–矿化–转换–容量骨密度减低升高–FGF-23–PTH–血磷降低–活性维生素D–血钙–冠状动脉钙化–主动脉钙化–异常钙质沉积AD3-2016-B-02CKD-MBD主要临床表现矿物质代谢紊乱骨：骨质疏松和/或高转化性、低转化性、混合性骨病钙化：血管钙化、心脏瓣膜钙化、软组织钙化Ca2+PO4需要维生素D破骨细胞活性↑FGF-23PTH1,25-(OH)2D3PTH作用：1.Ca2+重吸收↑2.PO4重吸收↓3.1,25维生素D↑Ca2+和PO4的吸收↑↑血清Ca2+↓血清PO4FGF-23作用：1.PO4重吸收↓2.1,25维生素D↓钙磷代谢失衡维生素D代谢异常SHPTFGF23↑–PTH：增加钙重吸收、减少磷重吸收，并增加活性维生素D的合成–1,25维生素D：增加肠道钙磷吸收–FGF-23：减少磷重吸收并同时抑制活性维生素D的合成图.钙磷内稳态NationalKidneyFoundation-ParathyroidHormoneandSecondaryHyperparathyroidisminChronicKidneyDiseaseAD3-2016-B-02CKD-MBD中PTH升高机制继发性甲旁亢（SHPT）是CKD-MBD常见且严重的并发症一．低Ca高P及1,25-(OH)2-D3缺乏二．VDR及钙敏感受体下调三．FGF-23升高PTH↑Ca↓P↑VD3↓VDR↓钙调定点↑钙敏感R↓PTHR↓骨PTH抵抗FGF-23↑图.SHPT发病机制图.不同PTH调节因子相互作用示意图CunninghamJ,etal.ClinJAmNephrol.2011;6:913-921.AD3-2016-B-02一、活性维生素D不足导致低钙与高PTHBroS,etal.AmJKidneyDis.1997;30:606-612.HolickMF.In;AvioliL,KraneS,eds.MetabolicBoneDiseaseandClinicallyRelatedDisorders.3rded.SanDiego,Calif:AcademicPress;1998:123-164.全身毒性神经系统心血管系统内分泌系统皮肤↓1,25-(OH)2-D3甲状旁腺↓Ca↑PTH↑PTH↑P肾功能不全骨病纤维性骨炎骨质疏松骨折骨痛AD3-2016-B-02处方习惯及认知-肾内科（CKD-MBD）当CKD患者iPTH升高时及低血钙时，医师均会选择活性维生素Ｄ治疗SHPT，但因高钙血症、高磷血症不能控制及经济问题等原因影响活性维生素Ｄ的使用意识到活性D在CKD早期干预的价值，但目前早期诊断、治疗不足改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析.2012;35(9):734-739.高钙高磷制约活性维生素D的疗效CKD患者给予活性维生素Ｄ治疗的原因影响SHPT患者应用活性维生素Ｄ的因素SHPT（100%）高磷血症难以控制（70.4%）低钙血症（72.2%）慢性肾衰竭（48.2%）高钙血症（83.8%）经济问题（38.9%)患者依从性（35.2%）AD3-2016-B-02二、维生素D及VDR在CKD-MBD中的重要作用VDRs在参与钙代谢的器官中广泛分布，VDRs增加钙磷吸收维D在肾外组织（皮肤、肠等）也有自分泌和旁分泌作用，在1-α羟化酶活化（需要局部产生D-激素）或存在VDR的部位也具有上述作用肾可以控制钙磷重吸收、通过PTH和FGF-23/Klotho复合物合成D-激素维生素D在骨中参与骨转换和骨矿化；在甲状旁腺抑制PTH合成和分泌BoverJ,etal.Nefrologia.2015;35(1):28-41.所有生物作用均通过维生素D及类似物结合VDR来实现AD3-2016-B-02CKD-MBD患者VDR及钙敏感受体下调TominagaY.CurrOpinNephrolHypertens.1996;5:336-341.VDR：维生素D受体VDRA：维生素D受体激活剂甲状旁腺变化AD3-2016-B-02FGF-23随CKD进展而升高WolfM.KidneyInt.2012;82(7):737-47.FGF-23可能是已知最早的肾功能减退指标之一，是CKD-MBD研究中的重要里程碑。FGF-23升高是CKD进展的强有力预测指标，并与死亡率升高密切相关。FGF-23在CKD-MBD中还有许多未解之谜。图.FGF23是CKD患者死亡的独立危险因素死亡累积发病率（%）随访年份FGF-23潜在临床意义：1.目前血磷酸盐作为CKD-MBD的一个监测指标存在局限性。2.CKD早期，膦酸盐正常，但FGF-23已明显升高。对这部分患者有助于更合理的管理磷酸盐摄入问题。AD3-2016-B-02FGF-23对维生素D和磷代谢的作用ExpCellRes.2012May15;318(9):1040–1048.FGF23受1,25(OH)2D调节，从而在FGF23和1,25(OH)2D之间形成一个内分泌环路FGF23对广泛的生物学功能有多种直接和间接的影响，而且参与了包括1,25(OH)2D，Klotho和PTH在内的复杂的内分泌网。FGF23在骨肾轴参与调节1,25(OH)2D产生和肾磷酸盐处理FGF23调节FGF23跨膜共受体Klotho的基因表达PTH受维生素D状况影响刺激FGF23，FGF23也可以抑制PTH，多数情况下过量的FGF23可提高PTH水平骨FGF23的表达也受局部内源的骨源性因素调控，由此将FGF23与骨矿化、骨代谢联系起来，参与调节骨肾磷酸盐处理能力AD3-2016-B-02D激素通过VDR上调FGF23表达1.MasuyamaR,etal.JClinInvest.2006;116(12):3150-9.2.LiuS,etal.JAmSocNephrol.2006;17(5):1305-15.*P0.05Cre–：Cre–VDRfl/flCre+：Cre+VDRfl/fl1,25(OH)2D3治疗后FGF23水平1FGF23水平随着D激素的增加而升高21AD3-2016-B-02D激素升高FGF-23LiuES,etal.JBoneMinerRes.2016.doi:10.1002/jbmr.2783.[Epubaheadofprint]图.1,25D和FGF23Ab治疗增加FGF23的mRNA水平*=p0.05vsWT#=p0.05vsHypCona=p0.05vsDaily1,25DAD3-2016-B-02FGF23升高为评估D激素是否有效的预测指标图.健康人、各期CKD（橘）和低磷血症（蓝）患者的FGF23水平1.WolfM.KidneyInt.2012;82(7):737-47.2.HansenD,etal.KidneyInt.2011;80(8):841-50.CKD早期FGF-23显著增加，在GFG-23及PTH作用下，血磷维持正常。FGF-23抑制甲状旁腺细胞增殖和PTH分泌，同时增加正常甲状旁腺钙敏感受体和VDR的表达2。ESRD患者的高磷血症、高PTH及活性维生素D都可刺激FGF-23分泌，可比正常人高1000倍。FGF-23在CKD-MBD患者中的病理生理AD3-2016-B-02CKD-MBD发病机制Williams,ME.SeminNephrol.2009;29:97-104.GFR下降25-OHD3羟基化↓磷潴留肠钙吸收下降维生素D储量低FGF23高钙血症甲状旁腺VDR表达↓PTH功能改变SHPT发生骨吸收释放钙和磷肾钙吸收高钙血症全身反应高磷血症甲状旁腺中钙敏感受体表达↓1,25-OHD3缺乏CKD-MBD对维生素D、甲状旁腺和矿物质代谢的影响AD3-2016-B-02活性维生素D治疗CKD-MBD的作用机理1－羟化酶抑制甲状旁腺PTH增加钙调定点敏感性抑制骨吸收、骨形成增加骨量，防止骨折骨吸收过度分泌血钙促进肠钙吸收间接抑制PTH25－羟化酶VitD3肝肾1,25(OH)2D3低血钙小肠PTH甲状旁腺骨骨25(OH)D31(OH)D3HansenD,etal.KidneyInt.2011;80(8):841-50.AD3-2016-B-02主要内容CKD-MBD的新认知与新进展临床常用活性维生素D治疗CKD-MBD疗效对比阿法骨化醇治疗CKD-MBD的优势AD3-2016-B-02国内外指南推荐活性维生素D治疗CKD-MBD四大指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用活性维生素D及其类似物、控制异常代谢指标水平提出了建议。1.K/DOQI.AmJKidneyDis2003;42(4suppl3):51-201.2.《活性维生素D的合理应用》专家协作组.中华肾脏病杂志2005;11:698-699.3.JSDT.TherApherDial2008;12(6):514-525.4.KDIGOCKD-MBDworkgroup.KidneyIntSuppl2009;(113):S1-130.5.JSDT.TherApherDial2013;17(3):247–288.K/DOQI|美国1JSDT|日本3KDIGO|国际性4JSDT|日本5CKD-MBD诊治指导|中国《活性维生素D的合理应用》专家协作组|中国220032005200820092015改善全球肾脏病预后组织日本透析治疗协会日本透析治疗协会美国肾脏病基金会对CKD-MBD的治疗需要：早监测、早治疗、小剂量、长期平稳达标中国《活性维生素D的合理应用》专家协作组AD3-2016-B-02CKD5D期患者，建议降低升高的血磷水平，将血磷维持在1.13～1.78mmol/LCKD3～5D期患者，建议血清校正钙维持在2.1～2.5mmol/LCKD5D期患者，建议CKD5D期透析患者的iPTH水平应维持于正常值上限的2～9倍。2013年的中国的CKD-MBD诊治指导降低高血磷，维持正常血钙中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》.肾脏病与透析肾移植杂志2013;22(6):554-559.AD3-2016-B-022013年的中国的CKD-MBD诊治指导合理监测CKD生化指标CKD5及5D期患者，建议每隔1～3个月检测血清钙、磷水平；每隔3～6个月检测iPTH水平。CKD5D期患者，如果iPTH水平升高超过目标值，建议使用活性维生素D及其类似物治疗。如果iPTH在目标范围内快速增加或者降低，应开始或调整活性维生素D治疗，以避免iPTH超出目标范围。CKD5D期患者，在目标值范围内iPTH有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物，如果iPTH超过目标值上限，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗。如果iPTH水平低于正常上限的2倍，或出现高钙、高磷血症时，建议减量或停用活性维生素D及其类似物。拟钙剂的使用在使用传统治疗方法(纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性维生素D及其类似物治疗)无法将iPTH控制在目标范围时，建议CKD5D期患者可选择性使用拟钙剂。中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》.肾脏病与透析肾移植杂志2013;22(6):5