局部麻醉药

局部麻醉药LocalanestheticsYourcompanyslogan局部麻醉药LocalAnesthetics概述作用机制结构类型构效关系发展Yourcompanyslogan定义：当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物特点：意识清醒，无痛觉要求：麻醉作用强，吸收快，作用时间长；无明显毒性，安全范围大，对神经组织及其它组织无刺激性和局部毒性；能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强；性质稳定，可制成水溶液等一、概述Yourcompanyslogan二、作用机制神经细胞在静息时其细胞膜对k+有较大的通透性，造成膜外正内负的膜电位。当神经纤维传导冲动时，发生兴奋性变化，膜对离子的通透性也发生变化，此时Na+可由膜外进入膜内而造成膜的去极化，然后又复极化。由去极化过程到复极化过程即为动作电位的全过程。细胞某处兴奋产生动作电位后，可向神经纤维四周扩布，即称为神经冲动。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。沈阳最好的妇科医院沈阳专业治疗外阴白斑的医院沈阳最专业的妇科医院沈阳最好泌尿外科医院沈阳最好性病医院沈阳设施最好的性病医院沈阳好的妇科医院沈阳最权威妇科医院沈阳最好的外阴白斑医院沈阳最好男科医院可卡因1884年应用于临床毒性大（中枢）、成瘾性、水溶液不稳定NCH3COOCH3OCOC6H5H123C3酰基改变苯甲酰基作用最强苯乙酰基作用减弱其他酰基无效氮上甲基去除可以保留局麻活性季胺化无效C2甲氧羰基改变以其他烷氧基取代，作用减弱甲氧羰基去除仍有效保留可卡因母核三、局麻药的发展结构分析法：将可卡因分子中的各个部分加以适当简化寻找具局麻作用的基本结构爱康宁甲醇苯甲酸Yourcompanyslogan对母核进行简化HNOCOC6H5HCH3HCH3CH3—优卡因HNCH3CH3CH3CH3OCOC6H5COOCH3α—优卡因NOCOC6H5HCH3COOCH3局麻药的发展将四氢吡咯环打开可卡因具有局麻作用，毒性小，性质稳定Yourcompanyslogan甲氧羰基和N-甲基的去除，四氢吡咯环的开裂保留局麻作用苯甲酸酯部分必须保留NOCOC6H5HCH3COOCH3YourcompanysloganCOOC2H5H2N苯佐卡因COOCH3H2NHO阿索方COOCH3HOH2N新阿索方COOCH2CH2N（C2H5）2H2N普鲁卡因局麻药的发展（1890）现仍应用于临床，水溶性小，不能注射给药，局麻作用弱均有较强的局麻作用溶解性小，不能注射引导后来合成许多对氨基苯甲酸酯类局麻药NOCOC6H5HCH3COOCH3（1904）爱康宁=氨代烷基侧链Yourcompanyslogan四、结构类型Yourcompanyslogan盐酸普鲁卡因procainehydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐又名盐酸奴佛卡因.HClH2NOON1、芳酸酯类Yourcompanyslogan含有酯基酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。.HClH2NOON不稳定性：水解、易被氧化理化性质过敏微弱麻醉作用沈阳专业治疗男科的医院理化性质含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。•其氧化受pH和温度的影响。•酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。•温度高，氧化增多。•紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。.HClH2NOONH2NOONNaNO2HClN+OONNCl-OHNaOHNOONNOHYourcompanyslogan合成路线（掌握）Yourcompanyslogan对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应氨基上引入烷基，可增加局麻作用结构改造H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Cl氯普鲁卡因n-C4H9HNCOOCH2CH2N(CH3)2丁卡因（活性比普鲁卡因强10倍，二者为目前该类中应用最广泛的局麻药）YourcompanysloganS代替ONH代替O酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药H2NCOSCH2CH2N(C2H5)2硫卡因（活性比普鲁卡因强2倍）结构改造H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因胺（活性仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐）Yourcompanyslogan2、酰胺类用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上盐酸利多卡因LidocaineHydrochlorideHNNO·HCl·H2ON-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物用作局部麻醉药。作用比普鲁卡因强，作用快，持续时间长。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。沈阳专业治疗男科的医院比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基没有芳伯氨基水解稳定性↑氧化稳定性↑HNNO·HCl·H2O利多卡因的性质Yourcompanyslogan利多卡因的代谢途径HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化YourcompanysloganHNO3,H2SO4HNNO·HCl·H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2利多卡因的合成（掌握）CH3CH3NHNC4H9O布比卡因：长效麻醉药Yourcompanyslogan3、氨基酮类羰基较酯基和酰胺键更稳定因此麻醉作用更持久。ONO·HClONO盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride法立卡因FalicaineYourcompanyslogan4、氨基醚类OOON普莫卡因Pramocaine奎尼卡因QuinisocaineNON表面麻醉药Yourcompanyslogan5、氨基甲酸酯类NNHOOOOHN地哌冬Diperodon卡比佐卡因CarbizocaineNNHOOOYourcompanyslogan6、脒类非那卡因PhenacaineNONHO眼科用于表面麻醉药Yourcompanyslogan24局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。ArCOX(C)nN亲脂性的头部中间连接链亲水性的尾部沈阳最好的妇科医院沈阳专业治疗外阴白斑的医院沈阳最专业的妇科医院沈阳最好泌尿外科医院沈阳最好性病医院沈阳设施最好的性病医院沈阳好的妇科医院沈阳最权威妇科医院沈阳最好的外阴白斑医院沈阳最好男科医院局麻药的解离与其作用细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R')2+H+RN+H(R')2RN(R')2+H+RN+H(R')2RN+H(R')2Yourcompanyslogan五、局部麻醉药的构效关系此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.5~7.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以2~3个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOOCOSCONHCOCH2NHSO作用强度次序如下：COSCOOCOCH2CONH烷基以3～4个碳原子时活性最强，也可以是脂环胺沈阳专业治疗男科的医院．普鲁卡因是由______的结构改造和简化而合成的。2.盐酸普鲁卡因不稳定是由于结构中的________易发生水解，而结构中还具有的________容易氧化变色。思考题：为什么利多卡因比普鲁卡因稳定？盐酸普鲁卡因配成注射液时需注意哪些问题？沈阳最好的妇科医院沈阳专业治疗外阴白斑的医院沈阳最专业的妇科医院沈阳最好泌尿外科医院沈阳最好性病医院沈阳设施最好的性病医院沈阳好的妇科医院沈阳最权威妇科医院沈阳最好的外阴白斑医院沈阳最好男科医院学习要求掌握局部麻醉药的结构类型。掌握药物：盐酸普鲁卡因盐酸利多卡因熟悉药物：盐酸丁卡因盐酸布比卡因盐酸达克罗宁熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程熟悉局麻药的作用机制、构效关系Yourcompanyslogan局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO..给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO