肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2014修订版) (1)

贫血不仅在慢性肾脏病（CKD）人群中发病率高，而且贫血的发生率随肾功能的下降逐渐增加，当CKD患者进入第5期时贫血已非常普遍[1]。国内一项对肾脏科门诊和住院CKD患者贫血状况的调研显示，CKD1～5期患者贫血患病率依次为：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%[2]。贫血对患者的长期存活及生存质量均有重要影响。一项针对血液透析（HD）患者的肾性贫血与生存质量关系的对照研究结果显示[3]，HD患者在生理机能、身体疼痛、总体健康、精神健康等与生存质量相关的指标均表现出较低水平，且随着贫血程度的加重而降低，导致生存率的明显下降。对于血液透析患者而言，及时纠正血红蛋白水平，可使患者生存质量和生理功能得到显著改善，并缩短住院时间、减少并发症[4]。因此，纠正CKD患者的贫血具有重要临床意义。包括中国在内的多个国家或地区及国际组织都曾发布过肾性贫血治疗的专家共识或临床指南，对肾性贫血的评估和管理提出了许多有益的建议。近年来，肾性贫血相关的循证医学证据逐渐增多，新型药物的问世使得肾性贫血的临床诊治得到改善。为了适应我国临床诊疗的发展变化，规范肾性贫血管理，根据中国患者的实际情况，借鉴国际指南，制定出一个符合我国CKD患者的肾性贫血临床诊断和治疗的专家共识很有必要。为此，中国医师协会肾脏内科医师分会于2014年5月启动了肾性贫血诊断和治疗的专家共识修订工作，旨在为我国CKD患者贫血的规范化诊断和治疗提供指导性建议。一、慢性肾脏病患者贫血的诊断和评估1.肾性贫血的定义肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素（EPO）的相对或者绝对不足导致的贫血，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血[5]。贫血的诊断标准：依据WHO推荐，海平面水平地区，年龄≥15岁，男性血红蛋白＜130g/L，成年非妊娠女性血红蛋白＜120g/L，成年妊娠女性＜110g/L，可诊断为贫血。在诊断肾性贫血时，需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响。2.评估贫血的频率（1）凡临床症状、体征或其他医学指标提示贫血时应及时测量血红蛋白。（2）对无贫血病史、未使用促红细胞生成素治疗的患者：CKD1～3期，至少每年测量血红蛋白1次；CKD4～5期，未开始接受透析治疗者，至少每6个月测量血红蛋白1次；CKD5期和透析患者，至少每3个月测量血红蛋白1次。（3）对有贫血病史、无论是否使用促红细胞生成素治疗的患者：CKD3～5期未接受透析和CKD5期接受腹膜透析治疗的患者，至少每3个月测量血红蛋白1次；CKD5期接受血液透析的患者至少每月测量血红蛋白1次[6]。3.评估肾性贫血的实验室指标（1）全血细胞计数（CBC）：包括血红蛋白浓度、红细胞指标[包括平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均血红蛋白浓度（MCHC）]、白细胞计数和分类、血小板计数。（2）网织红细胞计数。（3）铁储备和铁利用指标：包括血清铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度。（4）未能明确贫血病因时，可进行维生素B12、叶酸、骨髓穿刺、粪便隐血等项目的检查。贫血的诊断主要依靠血红蛋白检测，但需要结合其他指标以评估贫血的严重程度，并与其他疾病引起的贫血进行鉴别诊断。二、铁剂治疗铁是合成血红蛋白的基本原料。流行病学及临床试验结果证实：CKD贫血患者中常常存在一定程度的铁缺乏。铁缺乏是导致红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗反应差的主要原因。有效的铁剂补充，可以改善贫血，减少ESAs的剂量，有些患者不使用ESAs也能改善贫血。CKD贫血患者应常规进行铁状态的评价，寻找导致铁缺乏的原因，并根据患者的铁储备状态予以相应的铁剂补充。血液透析患者存在透析管路失血、频繁采血等因素导致铁丢失，某些药物以及炎症状态会影响铁的吸收，均应予以评估和纠正[6]。1.铁状态的评价及监测频率（1）常规使用血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）作为铁状态的评价指标。有条件的单位可用网织红细胞血红蛋白含量作为血液透析患者铁状态的评价指·专家共识·肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组————————DOI：10.3760/cma.j.issn.1001⁃7097.2014.09.015中华肾脏病杂志2014年9月第30卷第9期ChinJNephrol,September2014,Vol.30,No.9··712标，目标值＞29pg/cell。（2）接受稳定ESAs治疗的CKD患者、未接受ESAs治疗的CKD3～5期非透析患者以及未接受ESAs治疗的维持性血液透析患者，应每3个月监测铁状态1次。（3）当出现以下情况时需要增加铁状态的监测频率，以决定是否开始、继续或停止铁剂治疗：开始ESAs治疗时；调整ESAs剂量时；有出血存在时；静脉铁剂治疗后监测疗效时；有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制时。2.铁剂治疗指征（1）对于未接受铁剂或ESAs治疗的成年CKD贫血患者，转铁蛋白饱和度（TSAT）≤30%且铁蛋白≤500μg/L，则推荐尝试使用静脉铁剂治疗。在CKD非透析患者中，或可尝试进行为期1～3个月的口服铁剂治疗，若无效可以改用静脉铁剂治疗[6]。（2）对于已接受ESAs治疗但尚未接受铁剂治疗的成年CKD贫血患者，若需要提高血红蛋白水平或希望减少ESAs剂量，且转铁蛋白饱和度（TSAT）≤30%、铁蛋白≤500μg/L，则推荐尝试使用静脉铁剂治疗。在CKD非透析患者中，或可尝试进行为期1～3个月的口服铁剂治疗，若无效可以改用静脉铁剂治疗[6]。（3）SF＞500μg/L原则上不常规应用静脉补铁治疗，若排除了急性期炎症，高剂量ESAs仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗。3.铁剂的用法和剂量（1）非透析患者及腹膜透析患者可先试用口服途径补铁，或根据铁缺乏状态直接应用静脉铁剂治疗。（2）血液透析患者应优先选择静脉途径补铁[7]。（3）口服补铁：剂量为200mg/d，1～3个月后再次评价铁状态，如果铁状态、血红蛋白没有达到目标值（每周ESAs100～150IU/kg体质量治疗条件下），或口服铁剂不能耐受者，推荐改用静脉途径补铁。（4）静脉补铁：①血液透析患者应常规采用静脉补铁。1个疗程剂量常为1000mg[12]，一个疗程完成后，仍血清铁蛋白≤500μg/L和TSAT≤30%，可以再重复治疗一个疗程[6]。②静脉途径铁剂维持性治疗：当铁状态达标后，应用铁剂的剂量和时间间隔应根据患者对铁剂的反应、铁状态、血红蛋白水平、ESAs用量、ESAs反应及近期并发症等情况调整，推荐100mg每1～2周1次[8]。（5）如果患者TSAT≥50%和(或)血清铁蛋白≥800μg/L，应停止静脉补铁3个月，随后重复检测铁指标以决定静脉补铁是否恢复。当TSAT和血清铁蛋白分别降至≤50%和≤800μg/L时，可考虑恢复静脉补铁，但每周剂量需减少1/3～1/2[9]。4.铁剂治疗注意事项（1）给予初始剂量静脉铁剂治疗时，输注60min内应对患者进行监护，需配有复苏设备及药物，有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。（2）有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗。三、红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗1.治疗前准备（1）接受ESAs治疗前，应权衡因减少输血和缓解贫血相关症状带来的利与弊。（2）接受ESAs治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素（包括铁缺乏和炎症状态等）。（3）对于CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESAs治疗时应提高警惕，尤其是以治愈为目的的活动性恶性肿瘤患者及既往有卒中史的患者。2.治疗时机（1）血红蛋白＜100g/L的非透析成人CKD患者，根据血红蛋白水平下降程度、前期铁剂治疗反应、输血风险、ESAs治疗风险及是否存在贫血相关症状，个体化权衡和决策是否应用ESAs。（2）由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白＜100g/L时即开始ESAs治疗。（3）血红蛋白＞100g/L的部分肾性贫血患者可以个体化使用ESAs治疗以改善部分患者的生活质量。3.治疗靶目标（1）血红蛋白≥110g/L，但不推荐＞130g/L以上；（2）依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESAs治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整。4.ESAs初始剂量及用量调整（1）推荐根据患者的血红蛋白水平、体质量、临床情况、ESAs类型以及给药途径决定ESAs初始用药剂量。对于CKD透析和非透析患者，重组人促红细胞生成素的初始剂量建议为50～100IU/kg每周3次或10000IU每周1次[9-11]，皮下或静脉给药。（2）初始ESAs治疗的目标是血红蛋白每月增加10～20g/L，应避免1个月内血红蛋白增幅超过20g/L。（3）ESAs初始治疗期间应每月至少监测血红蛋白水平1次；维持治疗期间，CKD非透析患者每3个月至少监测血红蛋白1次，CKD5期透析患者每月至少监测血红蛋白1次。（4）应根据患者的血红蛋白水平、血红蛋白变化速度、目前ESAs的使用剂量以及临床情况等多种因素调整ESAs剂量。推荐在ESAs治疗1个月后再调整剂量。如血红蛋白升高未达目标值，可将促红细胞生成素的剂量增加，每次20IU/kg，每周3次；或10000IU，每2周3次。血红蛋白升高且接近130g/L时，应将剂量降低约25%。如血红蛋白持续升高，应暂停给药直到血红蛋白开始下降，然后将剂量降低约25%后重新开始给药，或者在考虑停止给药前，于更短的时间间隔（例如每周1次）内再次重复检测血红蛋白，对血红蛋白的进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其变化方向。如果在任意2中华肾脏病杂志2014年9月第30卷第9期ChinJNephrol,September2014,Vol.30,No.9··713周内血红蛋白水平升高超过10g/L，应将剂量降低约25%。需要注意的是，已经达标的血红蛋白值很容易超过或低于理想范围，因此需要进行剂量调整。调整ESAs剂量的频率应该根据ESAs起始治疗期间血红蛋白的上升速度、ESAs维持治疗期间血红蛋白的稳定性情况以及血红蛋白的监测频率来决定。当需要下调血红蛋白水平时，应减少ESAs剂量，但没必要停止给药。停止给予ESAs，尤其是长时间停药，可能导致血红蛋白持续降低，使血红蛋白降低到目标范围以下。严重感染或手术后等疾病状态可明显改变患者对ESAs的反应。当贫血严重或ESAs反应性严重降低时，应给予输血而不是继续给予ESAs或增加ESAs剂量。若治疗期间出现ESAs低反应性，其诊断和处理参见ESAs低反应性的原因及处理。5.用药途径（1）接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。与等效的静脉给药相比，皮下注射可以减少药物的用量。（2）非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。6.ESAs低反应性原因及处理按照患者体质量计算的适量ESAs治疗1个月后，血红蛋白水平与基线值相比无增加，将患者归类为初始ESAs治疗反应低下。稳定剂量的ESAs治疗后，为维持血红蛋白稳定需要两次增加ESAs剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则将患者归类为获得性ESAs反应低下。ESAs低反应性最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括合并炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用ACEI/ARB和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等情况。（1）ESAs低反应性的处理：①评估患者ESAs低反应性的类型，针对ESAs低反应性的特定原因进行治疗。②对纠正原发病因后仍存在ESAs治疗低反应性的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续ESAs治疗和输血治疗的风险。③对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量或稳定剂量（基于体质量计算）的2倍。（2）重组人促红细胞生成素抗体介导的PR