生殖系统发生及性发育异常

生殖系统发生及性发育异常中山大学附属第三医院不育与性医学科张亚男[e-mail]2011.11.01生殖系统发生及性发育异常前言•性别分为男女两种？•女子无才便是德？•重男轻女有没有理论依据？•生男生女到底有谁决定？•单卵双胎表现型为什么不同？•亚当和夏娃谁的年龄大？•我们还能活多久可以算出来吗？•“花样美男”需终生补充雄性激素?生殖系统发生及性发育异常前言•性别：?–男性：♂–女性：♀•标准：？–社会性别，心理性别，遗传性别（染色体性别，生殖腺性别，表型性别）……•表现型=基因型+环境生殖系统发生及性发育异常前言•胚胎的遗传性别是由受精时精子的性染色体类型决定的，性别决定和分化是一个由Y染色体、X染色体和常染色体上多种基因参与的复杂调控过程•精卵结合：受精卵，遗传物质生殖系统发生及性发育异常前言•性别决定（sexdetermination）：决定未分化性腺向睾丸方向发育还是向卵巢方向发育的过程。•性别分化（sexdifferentiation）：在性腺所产生的激素作用下，体细胞分化发育成不同性别的生殖管道、外生殖器以及形成第二性征的过程。生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•gene:带有遗传信息的DNA片段•DNA：deoxyribonucleicacid,脱氧核糖核酸,–由4种主要的脱氧核苷酸(dAMP、dGMP、dCMT和dTMP)通过3′，5′-磷酸二酯键连接而成。水解为磷酸，脱氧核糖和碱基（A、G、C、T）。–两条多核苷酸链右手双螺旋，碱基互补生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•Thedoublehelixisindeedaremarkablemolecule.Modernmanisperhaps50,000yearsold,civilizationhasexistedforscarcely10,000yearsandtheUnitedStatesforonlyjustover200years;butDNAandRNAhavebeenaroundforatleastseveralbillionyears.Allthattimethedoublehelixhasbeenthere,andactive,andyetwearethefirstcreaturesonEarthtobecomeawareofitsexistence.”•——FrancisCrick(1916–2004).Thenationsoftheworldmustseethatthehumangenomebelongstotheworld'speople,asopposedtoitsnations.——JamesD.Watson生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•染色体：–细胞遗传学–高度螺旋化的DNA蛋白质纤维生殖系统发生及性发育异常•人类染色体依次编为1-22号，并分为7个组（A,B,C,D,E,F和G组）•22对常染色体+1对性染色体•♂：46，XY；•♀：46，XX•卵子：22+X；•精子：22+X，22+Y性别决定染色体与性别决定生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•端粒：Telomere•端粒酶：Telomerase•Lyon假说：–雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的。–失活发生在胚胎早期，妊娠16天–X染色体的失活是随机的，但是恒定的。–部分基因逃避了失活。生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•核基因组：基因组（genome）•线粒体基因组：–16569bp双链闭合环状分子，高突变率，母系遗传–人体每个细胞都有数百个线粒体或者数千个mtDNA。–相同核基因型的细胞具有不同的细胞质基因型，从而具有不同的表型。–帕金森病，衰老生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•科学家们首先测定了不同地域人群的线粒体DNA，随后又测定了不同地域人群的Y染色体DNA，两个结果都指向了同一个结论：现代的人类的确拥有共同的祖先，而这个祖先，在很久很久以前，生活在非洲。•夏娃的年代距今大约20万年左右，地点大约在东非；亚当生活的地点也在东非，不过年代要晚很多，大约在6到9万年前生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常性别决定染色体与性别决定•遗传印记：geneticimprinting，由不同性别的亲本传给子代的同一染色体或基因，可以引起不同表型。–形成于配子形成时，持续一生，下一代配子形成时，旧的消失新的形成。–PWS(父)，AS（母）:del(15)(q11-q13)–Huntington舞蹈病：父：提前，母：相同–父-子传递的血友病A，患者的X与Y染色体皆来自其父亲•单亲二体：葡萄胎，正常二倍体，父生殖系统发生及性发育异常性别决定性别决定基因•TDF（睾丸决定因子）：Y染色体短臂，决定未分化性腺发育成睾丸。•SRY(sexdeterminationregionofY)：Yp11.3,Y染色体的性别决定区，决定胎儿睾丸的形成与分化。•AZF基因:abcd四个区•DAX1基因：Xp21．3，卵巢发育必需。生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发生•arosebyanyothernamewouldsmellassweet——Shakespeare•一个个体无论有几条X染色体，Y染色体决定男性表型•缺少特定的男性影响因素作用，两套生殖系统均具有向女性生殖系统发育的自然趋势生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发生•形态学上的未分化期，然后男女性方向分化•人胚第6周末以前,XX和XY胚胎的生殖腺、生殖管道、生殖结节在组织结构上是相同的。生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发生•生殖腺•生殖管道•外生殖器内生殖器生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发育及成熟生殖腺•生殖腺的发生：–未分化性腺的发生：人胚第6周末以前相同。–原始生殖细胞（PGC）的迁移：是生殖系统发生的一个重要阶段。特定的时间空间，准确的迁移。只有迁移到位的PGC才能够继续存活并开始分化，没有到位的将会凋亡，可能会引起生殖细胞肿瘤生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发育及成熟生殖腺•生殖腺的发生：–睾丸的发生：TDF诱导，7-8周，腹后壁-阴囊–卵巢的发生：无Y，10周，700万，出生后无卵原细胞，均为初级卵母细胞，约100万个，停滞于第1次减数分裂前期。生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发育及成熟生殖管道•生殖管道的发生–未分化期：Muller管，Wolff管–男性生殖管道：Muller管退化，Wolff管发育成为附睾管、输精管、精囊、前列腺等–女性生殖管道：Muller管持续发育，输卵管，子宫，阴道，处女膜，一部分Wolff管退化，残留的与其他组织形成卵巢旁体等退化结构生殖系统发生及性发育异常生殖系统的发育及成熟外生殖器•外生殖器的发生–未分化期：9周之前生殖结节–男性外生殖器的发生：雄激素–女性外生殖器的发生：自然向女性方向发育生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常生殖系统发生及性发育异常性染色体异常综合征•1959年，Turner综合征和Klinefelter综合征的染色体分析，首次证明了Y染色体的存在决定男性性别。生殖系统发生及性发育异常Turner综合征•性腺发育不全综合征•45，X；75%缺乏父方染色体,10%为嵌合型,其余为X染色体结构异常•缺少一个X染色体，会导致早期性腺生殖细胞丢失和卵巢纤维化•发病率1/2500，多自发流产，新生女婴中约0.2-0.4‰生殖系统发生及性发育异常Turner综合征•女性发病，出生体重轻，身材矮小（150cm），蹼颈，肘外翻，乳间距宽，青春期乳腺仍不发育，性腺及外生殖器发育不良，闭经，先心病等生殖系统发生及性发育异常Turner综合征•本疾病患者不可能建立生育功能•可长期应用雌激素替代疗法•主张用雌、孕激素人工周期疗法•对身材矮小者，采用苯丙酸诺龙治疗，效果良好。但骨骺已愈合者，疗效差•对嵌合体含Y染色体者，应切除双侧性腺，以防恶变。生殖系统发生及性发育异常Klinefelter综合征•克氏综合征，XXY综合征•47，XXY；60%源于母亲•发病率1/800男婴，不育症中约占1/10生殖系统发生及性发育异常Klinefelter综合征•儿童期无任何症状，身材高大，四肢细长，先天性睾丸发育不全，男性乳房发育，无精子，副性征趋于女性化，可有智力低下，精神异常等生殖系统发生及性发育异常Klinefelter综合征•由于睾丸发育不全，患者雄性激素分泌不足，因此性欲低下。•“花样美男”：雄性激素能够“燃烧”脂肪，因此患者皮下脂肪较为丰富，皮肤好得如同女性一样生殖系统发生及性发育异常Klinefelter综合征•患者如果在进入青春期后就开始补充睾丸酮，可以促进喉结、胡须等男性第二性征的发育，并可改善性功能，但他们必须终生补充雄性激素。•不育：只能通过抱养孩子或者接受捐献的精子完成生育愿望。从这个角度上说，他们是人类精子库最主要的顾客群。生殖系统发生及性发育异常47,XYY•1961年，Sandberg等首次报道•发生率1/1000，监狱中的男性和精神病院中的男患者发病率1/100•181-189cm：1/200•190-199cm：1/30•2m：1/10生殖系统发生及性发育异常47,XYY•智力正常，发育正常，也有例外，暴力倾向，犯罪年龄轻，13.1岁，身材高大。•生育的男孩中有1/2是XYY患者。生殖系统发生及性发育异常性逆转综合征•XX男性–临床症状似XXY综合征，但平均身高矮些，有尿道下裂，精子少或无精子，可有喉结和胡须•XY女性–身材高，条索状性腺，无子宫，盲端阴道,原发闭经,无阴毛腋毛，乳房不发育生殖系统发生及性发育异常性逆转综合征•发生机理：–1、存在未检出的XX/XY嵌合体–2、有光学显微镜下未能识别的涉及SRY基因的易位–3、SRY或其它参与性别决定基因的突变生殖系统发生及性发育异常脆性X综合征•脆性X染色体：Xq27-Xq28处染色体呈细丝样，容易发生断裂，称脆性部位。•发病率：–男性中为1/1000-1/1500，智力低下的10-20%；–女性1/700，携带者1/2000生殖系统发生及性发育异常脆性X综合征•临床表现•中到重度的智力低下•语言，行为障碍；表达能力差，多动或孤僻注意力不集中•容貌特征•大睾丸生殖系统发生及性发育异常脆性X综合征•发生机制：–FMR—1动态突变：（CGG）n，n=6-46（29），52,200•叶酸•中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。•其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症生殖系统发生及性发育异常性分化异常•性分化异常即指，由于某种原因，尤其强调先天性因素导致的性别异常发育，表现为性腺或内外生殖器副性征具有不同程度的两性特征。•2008年3月欧洲小儿泌尿外科协会出版的诊疗指南，在2009年3月原样再版。生殖系统发生及性发育异常性分化异常前言•“两性畸形”（intersexdisorders）•目前统一命名为“性发育异常”（disordersofsexdevelopment,DSD）。•胎儿内外生殖器官在解剖和生理方面的不同受三种因素的影响：染色体、性腺、内分泌生殖系统发生及性发育异常性分化异常前言•正常胎儿睾丸具有诱导个体向男性方向分化的功能：–1、抗Mullerian激素（AMH）：由支持（Sertoli）细胞分泌，该激素诱导Mullerian管退化。–2、睾酮（TST）：Leydig细胞分泌，在细胞内通过5α还原酶转化为双氢睾酮（DHTST）之后，具有维持男性表型，诱导Wolffian管、泌尿生殖窦以及生殖结节向男性方向分化生殖系统发生及性发育异常性分化异常前言•AMH↓：Mullerian管残留•TST↓：Wolffian管分化异常（