小柳原田病

伏格特-小柳-原田综合征Vogt-Koyanagi-HaradaSyndrome，VKH概述VKHs是一种病因尚不完全清楚，累及全身多个系统的炎症性疾病，主要表现为脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视乳头炎、视神经视网膜炎，常伴有脑膜刺激征、听觉功能障碍、皮肤和毛发改变等全身性表现。1906年，伏格特第一次描述了这种疾病，患者表现为双侧自发性葡萄膜炎、白发和脱发。1926年，原田报道了5例发生于脑膜炎之后的双侧后葡萄膜炎和视网膜剥离的病例，研究表明其脑脊液中蛋白质和淋巴细胞增多。1929年，小柳氏在研究了16例发生头痛、听力减退、白斑、白发症、脱发、双侧前或后葡萄膜炎偶伴渗透性视网膜剥离的患者后对该综合征给出了更恰当的定义。1932年，Babel将此病统一称之为伏格特-小柳-原田综合征。VKHs的发病率很低。一些学者认为某些患者出现常见的白癜风、稀疏白发或葡萄膜炎等临床表现，可能是VKHs的亚临床患者。患病率男女相等，亦无种族差异，肤色较深的人似乎具有更高的患病率。30～40岁是发病高峰期，小儿患者少见。未发现有家族遗传现象。VKHs发病机制主要是炎症细胞对脉络膜的浸润，主要以类上皮细胞为主形成肉芽肿，使脉络膜增厚超出正常脉络膜厚度的数倍，炎症细胞压迫脉络膜血管而致脉络膜循环障碍，进而导致视网膜色素上皮层的破坏，引起渗出性视网膜脱离的发生。一些学者认为病毒感染可以促发对抗黑色素细胞的自身免疫反应，甚至可以导致全身各处的黑色素细胞的破坏，因此认为该病是以黑色素细胞为靶细胞的自身免疫性疾病。黑色素细胞在人体中广泛存在，除分布在皮肤和中枢神经系统之外，还存在于眼、耳中。位于眼葡萄膜的黑色素细胞可以吸收部分入射光线，增强物体在视网膜上成像；视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelumRPE)中的黑色素细胞对维持光感受器的功能起重要作用；耳中黑色素细胞的功能仍不是很明确，但其功能的改变可导致听力减退。葡萄膜(uvea)眼球壁的中层，又称血管膜、色素膜，富含黑色素和血管。状如葡萄，故名葡萄膜。葡萄膜由虹膜、睫状体、脉络膜前后相互衔接组成。葡萄膜可发生炎症、囊肿及肿瘤。虹膜(iris)属于眼球中层，位于血管膜的最前部，在睫状体前方，有自动调节瞳孔的大小，调节进入眼内光线多少的作用。位于血管膜的最前部，虹膜中央有瞳孔。睫状体(ciliarybody)是续连于虹膜后方的环形增厚部分，通过晶状体悬韧带与晶状体相连，睫状体内含平滑肌，有调节晶状体曲度的作用。脉络膜(choroid)是眼球血管膜(中膜）的后部。脉络膜贴在巩膜的内面，自视神经乳头开始到睫状体的锯齿缘上，占眼球壁中层后部的5/6，呈黑褐色，富有血管和色素，有供给眼球营养和隔光的作用。其组织结构分为四层，脉络膜上层、血管层、脉络膜毛细血管层和玻璃膜。前部葡萄膜炎(anterioruveitis)包括虹膜炎、前部睫状体炎，虹膜睫状体炎三种。后部葡萄膜炎(posterioruveitis)炎症累及玻璃体膜以后的脉络膜、视网膜组织。临床表现1脑膜脑炎期：通常起病急骤，此阶段一般只持续几天，特征是不同程度的脑膜刺激症状如头痛、不适、发热、恶心及呕吐，其它症状如意识模糊、精神异常、轻度偏瘫、截瘫、失语、晕厥及全身肌无力也可出现。在这一阶段，脑电图可显示异常征象，同时脑脊液中蛋白浓度及白细胞数增加。2眼病期：此阶段以突发的双侧肉芽肿性虹膜睫状体炎为特征，通常是不对称的，发生在眼部受累2-4周后，可伴发葡萄膜炎，并可持续十年或更久，表现为眼及眶上疼痛、畏光、眼部刺激症状，70％的病人双眼视力急剧下降，30％的病人开始时一只眼睛视力下降，几天后双眼均受累，这是由于视网膜剥离导致视敏度突然或逐渐降低，严重病例可发展为永久性失明。伏格特-小柳病以前葡萄膜炎为主，而原田病以后葡萄膜炎为主，两病无截然界线且常同时发生，受累部位的组织学特征表现为肉芽肿性葡萄膜炎，在黑色素细胞周围有密集的淋巴细胞。眼部出现普遍的色素改变，可见色素缺失或是色素重新分布，使眼底呈现金黄色改变。5％病人发生白内障和青光眼，继发感染引起的视网膜改变可导致视敏度严重损伤。3恢复期于葡萄膜炎消退后发生，其标志是白发症、脱发、皮肤色素脱失，发生率分别达90％、73％、63％。白发可累及头发、眉毛和睫毛，范围多变，常在脱发发生后才被注意。脱发可表现为头发小范围缺失或成束缺失，其组织学特征为皮肤附件周围淋巴细胞及浆细胞浸润，与簇状脱发不易区分。亚洲病人可出现肢端白斑(Sigium征)，白斑很少自发复色。AndreoliCM．FosterCS．Vogt-Koyanagi-Haradadisease[J]．IntOphthalmolClin，2006，46：111-122色素脱失处组织学上可见真皮水肿、血管扩张、噬黑素细胞内饱含色素并伴淋巴细胞浸润，电镜下显示色素细胞缺失，被朗格汉斯巨细胞及不确定的树突状细胞所取代，在表皮交界处可见胶冻样淀粉小体。辅助检查1眼B超检查无创伤，价格低，患者易接受，易于跟踪观察。通过B超可以了解视网膜脱离状况、脉络膜水肿及玻璃体混浊程度。2MRIMR扫描可见双眼视网膜一脉络膜复合体增厚、强化及视网膜脱离等征象。FLAIR示双眼视网膜-脉络膜复合体增厚和视网膜脱离增强后横断面示增厚的视网膜．脉络膜复合体显著强化，还可见双侧球后筋膜囊异常强化3眼底荧光血管造影(fundusfluoresceinangiography，FFA)FFA典型的改变为早期出现的RPE水平的大量针尖样荧光渗漏点。晚期，视网膜下的荧光积存并融合若干荧光池。FFA主要是观察视网膜及视网膜色素上皮的病变。需要指出的是VKHs荧光造影改变同交感性眼炎的表现相同，故鉴别时应当参考临床资料，如有无外伤手术史。4吲哚青绿血管造影(indocyaninegreenangiography,ICGA)急性期患者的主要特征是脉络膜血管在早期出现灌注延迟，个体微血管渗漏,中期有广泛分布的模糊渗漏血管，晚期出现散布的脉络膜高荧光；在造影中期出现的低荧光斑在晚期会变得缺荧光或依旧低荧光；视盘高荧光，脱离区出现高荧光。ICGA可以观察到比视网膜色素上皮层更深的脉络膜的循环动态。5眼底自发荧光(foudusautofluorescenceFAF)应用共焦激光扫描眼底镜，检测视网膜色素上皮细胞中脂褐素的分布。可以反应视网膜色素细胞及光感受器的功能状态。6光学相干断层扫描图像(opticalcoherencetomographyOCT)。OCT显示视网膜下间隔与多湖状荧光池有关。视网膜下间隔作为屏障将荧光染色分隔开来。视网膜下液越多，荧光积存也越浓重。糖皮质激素治疗4w后。视网膜下间隔随着视网膜下液的吸收也逐渐消失。视网膜神经脱离范围、高度及黄斑区神经上皮厚度均降低并达到正常范闱。7多焦视网膜电图(multifocaleletroretinographyMERG)通过计算机用M序列伪随机方法，对黄斑部各部位刺激获得的信号经计算机处理后得到各刺激部位的视网膜电图波形，可发现不同区域的视功能变异。图1治疗前VKHs患者MERG的N波和P波形紊乱，不规则，振幅降低。图2治疗后N波和P波波形较治疗前规则，振幅升高。图3治疗前MERG三维图，黄斑中心区峰尖低，色泽浅，黄斑中心区外逐渐隆起，色泽加深图4治疗后MERG三维图，黄斑中心区峰尖增高，色泽变红，黄斑中心凹外不平坦，色泽绿蓝相间诊断VKHS诊断和治疗国际专家小组于2001年公布的修订诊断标准ReadRW，HollandGN，RanNA，eta1．ReviseddiagnosticcfimfiaforVogt-Koyanagi-Haradadisease：reportofaninternationalcommitteeonnomenclature[J]．AmJOphthalmol。2001．131：647-652治疗一旦VKHs的诊断成立，皮质类固醇激素应作为治疗的首选，因其能抑制急性炎症过程并可减少并发症的发展。临床大多早期给予大剂量皮质激素口服治疗，典型剂量为口服泼尼松1～2mg/kg/d，6个月后逐渐减量以减少病程的进展、疾病的慢性复发和眶外表现的出现。当口服无效时，可改用激素静脉滴注，常规选用甲基强的松龙1g/d,连用3d。激素治疗需要持续至少6个月，一般需维持6-9个月。活动期患者伴发严重视网膜脱离时可使用玻璃体内注射曲安奈德治疗，短期内可使视力和视网膜脱离得以改善。玻璃体内注射曲安奈德时，应考虑减少全身糖皮质激素用量。细胞毒性免疫抑制剂：单纯使用糖皮质激素不能控制眼内炎症或患者不能耐受时，可考虑使用免疫抑制剂。苯丁酸氮芥是治疗VKHs复发性肉芽肿性前葡萄膜炎的首选药物，也是治疗初发者的一种重要辅助药物。在糖皮质激素治疗方案不规范而导致炎症复发和慢性化病例中，苯丁酸氮芥对于控制慢性炎症和预防复发方面有很好疗效。环磷酰胺对于VKHs复发性和顽固性葡萄膜炎有较好疗效，与糖皮质激素合用可减少其用量及副作用。硫唑嘌呤对VKHs也有一定疗效，但可出现骨髓抑制、白细胞减少等副作用，还需警惕其致癌作用。环孢霉素A适用于对糖皮质激素治疗有抵抗性或不能耐受细胞毒药物的顽固性VKHs患者，全身毒性低，特别适用于白细胞、血小板减少或有生育要求的患者。a-干扰素可用于治疗糖皮质激素抵抗或依赖的VKHs患者。但也有报道在使用a-干扰素治疗的慢性肝炎患者中发生VKHs，提示我们在使用a-干扰素治疗慢性肝炎患者时，应定期进行眼底检查。免疫球蛋白文献报告VKHs患者静脉给予免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗，取得了良好的治疗效果。静脉给予免疫球蛋白联合硫唑嘌呤治疗也有一定疗效。儿童VKHs的病情较成人进展快，发生白内障和继发性青光眼的几率也较高。文献建议应用糖皮质激素和氨甲喋呤来控制炎症和保护视力，口服氨甲喋呤可减少糖皮质激素用量。妊娠期VKHs的治疗应根据炎症的严重程度、妊娠时间和胎儿状况等综合考虑。Doi等认为妊娠期VKH患者给予糖皮质激素治疗并不会导致流产和胎儿畸形。预后VKHs综合征患者的预后有很大差异。该病可反复发生，葡萄膜炎是主要问题，通常具有自限性，但也可导致不同程度的视敏度下降，甚至失明。在大部分病例中听力减退是暂时性的，且听力方面后遗症不常见。相反，皮肤表现则长期存在，尤其是存在广泛的脱色素现象。