有机酸血(尿)症及其临床处理

有机酸血（尿）症及其临床处理2014-09-2510:43来源：中国小儿急救医学作者：肖昕郝虎字体大小-|+有机酸（organicacid）为氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物（羧基酸）。正常情况下，这些中间产物（羧基酸）在体内迅速转化，在体液内含量极低；某些相关酶缺陷可导致其代谢发生障碍，大量有机酸在体内蓄积，血浓度增高，并从尿中大量排出，导致有机酸血（尿）症（organicacidemia/aciduria，OA）。OA单个病种发病率较低，但由于病种繁多，总体发病率并不低，自1966年Tanaka通过气相色谱．质谱技术(gaschromatography-massspectrometry,GC-MS)诊断了首例异戊酸血症以来，由于实验技术的改进和发展，至今已发现了约50多种OA，多数为常染色体隐性遗传病。临床上多以氨基酸（尤其支链氨基酸）代谢障碍常见，如甲基丙二酸血症、丙酸血症、枫糖尿症、异戊酸血症、生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症等。小儿OA临床表现复杂多样，常常因为缺乏特异性而被漏诊和误诊，若不及时治疗，病死率很高，存活者多数有严重神经损伤，故早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。胎儿时期由于母胎循环的存在，大部分有机酸可经胎盘清除，以至于在生后几天内可不出现症状或症状轻微而未引起注意；随后几天，随着肠内外营养支持的开始和继续，进入到新生儿体内的某些氨基酸、脂肪和碳水化合物等前体物质不能进行正常代谢，体内有机酸蓄积而发病。急性起病的新生儿病情往往较重，由于对疾病的反应能力不成熟，以呈现非特异性临床表现为主，如反应差、拒食、频繁呕吐、脱水、呼吸困难、肌张力增高或减低、顽固性惊厥、嗜睡和昏迷等，易误认为新生儿常见疾病如肺透明膜病、严重感染（肺炎、败血症、中枢神经系统感染）和脑损伤（缺氧缺血性脑病、颅内出血）等。发病后常呈进行性加重，许多常规治疗方法难以奏效，患儿常在确诊前死亡，而死后尸检又无特殊发现，这是新生儿医学的一个难点。部分轻型在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病，多由应激状态（严重疾病、外伤或手术等）诱发。OA发病年龄越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重患儿死亡的重要原因之一，存活者可成永久性严重损害，如精神运动发育迟缓。小儿OA是否能得到及时诊断和有效处理，很大程度上取决于临床医生的认识水平。因此，当患儿出现不能用其他疾病或原因解释的非特异性表现时应想到OA可能。对于临床怀疑OA的患儿，常规实验室检查（血液和尿液分析、血清电解质和血气分析、肝肾功能、血氨和乳酸等）可提供重要的诊断线索，如无法解释的明显代谢性酸中毒（动脉血pH7.2）伴阴离子间隙增高（16mmol/L）、严重且难以纠正的低血糖、高氨血症、乳酸血症和酮症等均提示需要进一步进行特殊检测以确诊。小儿OA诊断应遵循临床诊断→生化诊断→酶学诊断→基因诊断的原则，并采取新生儿筛查和高危儿检测相结合的策略。尿素酶预处理一气相色谱一质谱法(UP-GC-MS)是临床常用的OA生化确诊方法，它实现一次进样同时检测氨基酸、有机酸、单糖、二糖、糖醇、卟啉、嘧啶和核酸类等250种代谢产物；串联质谱(tandemmassspectrometry，MS-MS)也可辅助OA的诊断。笔者近年来应用UP-GC-MS和MS-MS在3012例高危儿中确诊了53例有机酸血症患儿，包括甲基丙二酸血症、异戊酸血症、枫糖尿症、多种羧化酶缺乏症等。由于OA多数因基因异常导致酶活性改变，故基因分析和酶活性测定是最可靠的诊断方法，但受技术条件限制，临床上没有广泛开展。新生儿时期常见有机酸血症的临床表现、酶缺陷及尿中存在的有机酸见表1。目前对于多数OA仍无特殊治疗方法，但通过相应的支持或对症治疗，许多可得到有效控制，其治疗原则是减少蓄积、补充需要、促进排泄。具体治疗方法包括对症治疗、饮食治疗、维生素治疗、补充治疗。(1)对症治疗：新生儿期OA常伴严重代谢性酸中毒，表现为呕吐、抽搐、昏迷，在诊断尚未明确之前即应予以紧急处理，包括辅助呼吸，静脉点滴碳酸氢钠纠正酸中毒，输液纠正脱水，输入葡萄糖提供热量等。如已明确为OA应限制蛋白质摄入量。感染常为OA急性发作的诱因，故应积极控制感染。有机酸及其衍生物损害中枢神经系统，故应立即清除，可用交换输血、血液透析、腹膜透析和利尿等方法。异戊酸血症患者可服用甘氨酸250mg/(kg.d)，使与异戊酸结合而解毒。(2)饮食治疗：对与氨基酸代谢障碍有关的OA应限制蛋白质摄入，每天不超过1.0-1.5g，摄取足量碳水化合物以满足机体能量需要，以防止组织分解代谢。选用已去除患儿不能代谢的氨基酸及其前体的特殊配方奶粉进行喂养，如枫糖尿症、甲基丙二酸和丙酸血症患儿用不含支链氨基酸，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨酸奶粉喂养，效果甚佳。(3)维生素治疗：某些维生素为有机酸代谢相关酶的辅酶，临床大剂量应用维生素治疗OA（增加残余酶的活性）已取得一定经验。如大剂量生物素[VitH，10-100mg/(kg.d)]治疗生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症；维生素B12治疗(1-10mg/d)维生素B12有效型甲基丙二酸尿症；维生素B1(30-1000mg/d)治疗枫糖尿症；维生素B2（100-300mg/d）治疗戊二酸尿症Ⅱ型；甘氨酸[250mg/(kg.d)]治疗异戊酸血症。此外，左旋肉碱(50-100mg/d)对大部分OA都有一定作用。(4)紧急处理：一些OA患儿在间歇期无症状或症状轻微，在某种诱因刺激下出现急性严重代谢紊乱，起病急，病情重，病死率高，即所谓的“代谢危象”，患儿出现严重代谢性酸中毒、低血糖症和高氨血症等。对于原因未明但疑似OA的危重患儿，应用UP-GC-MS检测有机酸等可以确诊，但最快也要24-48h才能检测完毕，所以对拟诊患儿不要一味等待分析结果，应立即实施适当干预（即使最终诊断OA被排除），因为有效及时的干预是救命的措施，可降低病死率和减少神经系统后遗症发生率。急性期治疗的主要目的是维持血糖水平、纠正严重酸中毒和降低高血氨。具体治疗包括：①停止产生有机酸的物质摄入：立即停止摄入导致有机酸明显升高的相关营养物质；在禁食的同时，应输入葡萄糖以维持血糖水平在正常高值，避免因机体蛋白分解代谢造成毒性产物继续堆积。②纠正代谢性酸中毒：存在明显持续性代谢性酸中毒者(pH7.2)，应大剂量静脉给予碳酸氢钠，一般1mmol/kg静脉缓慢推注后，再以相同的剂量静脉维持滴注；严重酸中毒用碳酸氢钠不能纠正者，应考虑腹膜透析、血液透析或连续性肾脏替代疗法。文章摘自《中国小儿急救医学》2014年6月第21卷第6期P351-353