有机酸血症诊治进展

有机酸血症诊治进展主要内容有机酸血症概述有机酸血症检测技术有机酸血症新生儿筛查有机酸血症临床患者检测几种常见有机酸血症的诊治（甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症）有机酸血症概述定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症”患病率：意大利:：1:21422；美国：1:21488；中国：1:19442（31/60万）有机酸血症病因及发病机制氨基酸、有机酸、糖等代谢途径特异酶基因突变血酰基肉碱增高有机酸增高氨基酸增高尿相应有机酸增高酸中毒全血细胞减少高乳酸高血氨尿酮体阳性有机酸血症呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑MRI异常等有机酸血症种类支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症其他氨基酸：戊二酸血症I型脂肪酸β氧化障碍：二羧酸尿症丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症三羧酸循环：延胡索酸尿症酮体：β-酮硫解酶缺乏症多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症有机酸血症的检测技术串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸气相质谱技术：检测尿有机酸基因检测：检测基因突变位点二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变酶活性检测：相关酶活性测定常见有机酸血症的诊治甲基丙二酸血症（MMA）丙酸血症异戊酸血症戊二酸血症I型（GA-I）多种羧化酶缺乏症（MCD）发病机制有机酸血症亮氨酸异亮氨酸缬氨酸2-氧代异乙酸2-氧代-3-甲基戊酸2-氧代异戊酸异戊酰CoA2-甲基丁酰CoA异丁酰CoA3-甲基巴豆酰CoA甲基巴豆酰CoA甲丙烯酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA2-甲基-3-羟基丁酰CoA3-羟异丁酰CoA3-羟-3-甲基戊二酰CoA2-甲基-3-氧代丁酰CoA丙酰CoA乙酰乙酸乙酰CoA甲基丙二酸CoA琥珀酰CoA钴胺素同型胱氨酸蛋氨酸生物胞素生物素丙酮酸草酰乙酸XXXXXXXXXXXXX枫糖尿病甲基丙二酸血症（MethylmalonicAcidemia，MMA）定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。患病率国际：1:50000-1:127000国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断MMA15例，患病率：1/36078甲基丙二酸血症发病机制甲基丙二酰辅酶A甲基丙二酰CoA变位酶琥珀酰辅酶A腺苷钴胺素钴胺素腺苷转移酶cblBCbIⅠ钴胺素还原酶cblA，cblH溶酶体CbIⅠCbIⅢcblC,cbID甲基钴胺素蛋氨酸合成酶，cbIE同型半胱氨酸蛋氨酸X蛋氨酸合成酶，cbIG线粒体XcblFMMA分型根据酶缺陷的类型分为：甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）：cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH根据VitB12疗效分为：VitB12有效型与VitB12无效型根据血或尿同型半胱氨酸浓度分为：单纯MMA:MUT、cblA、cblB和cblHMMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblFMMA发病机制继发性甲基丙二酸尿症胃肠道手术慢性胃肠与肝胆疾病长期素食多内分泌腺自身免疫性疾病内因子缺乏钴胺素转运蛋白-II缺乏MMA临床表现急性期表现新生儿期发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡晚期发病：生后数月发病，平素厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态时，可诱发急性发作：拒食、呕吐、嗜睡、肌张力降低、昏迷和抽搐间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑病、脑发育不良MMA临床表现稳定期表现运动发育落后：脑损伤所致智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cblA及cblB型患者的IQ80手足徐动症、抽搐生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，可见小头畸形肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大、肾小管、肾病血液系统异常：巨幼红细胞性贫血、粒细胞及血小板减少实验室检查常规实验室检查血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规：尿酮体阳性血气分析：PH、HCO2-下降血乳酸、血氨升高特殊实验室检查血MS/MS：丙酰肉碱（C3）及C3/C2（乙酰肉碱）增高尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸橼酸显著增高血同型半胱氨酸增高基因检测MMA治疗急性期急救治疗纠正酸中毒，纠正水、电解质紊乱限制天然蛋白质饮食及静滴氨基酸保证热量供给以减少机体蛋白分解，可给予10%GS150-200ml/Kg左旋肉碱：200-300mg/Kg.d，静滴或口服严重者腹透或血透MMA治疗VitB12饮食治疗总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/Kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g特殊奶粉和蛋白粉（不含异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸）占30-50%左旋肉碱：50-100mg/kg，急性期可达200-300mg/kgVitB12负荷试验，1mg，肌注/d，3-5天，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度及血酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低30%为有效有效者每周肌注1-2次VitB12，每次1mg（羟钴铵优于氰钴铵）MMA治疗甜菜碱：250-500mg/次，每日3次，用于合并同型半胱氨酸血症患者叶酸:5-10mg/次，每日3次VitB6：5-10mg/次，每日3次降低血氨：苯丙酸钠，负荷量250mg/Kg/2h，维持量250mg/Kg/d康复训练肝移植、干细胞移植？丙酸血症丙酸血症（PA）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低导致体内大量的丙酰辅酶A蓄积，丙酰肉碱（C3）、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等增多，造成神经系统损害。新生儿期：喂养困难、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，如治疗不当，则进行性加重，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症，死亡率极高。可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少、血小板减少。实验室检查常规实验室检查血常规：HB、WBC、PLT减少，尿常规:尿酮体阳性血气分析：PH、HCO3-下降血乳酸、血氨升高特殊实验室检查血MS/MS：丙酰肉碱（c3）增高，C3/C0、C3/C2、甘氨酸增高尿GC-MS：3-羟基丙酸，甲基枸橼酸显著增高治疗限制蛋白饮食及静滴氨基酸饮食治疗：总蛋白：婴儿每天2.5-3.5g/kg；儿童每天30-40g；成人每天50-65g，其中不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白质（特殊奶粉和蛋白粉）占30-50%。左旋肉碱：50-100mg/Kg，急性期可达200-300mg/kg降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d异戊酸血症亮氨酸2-氧代异已酸异戊酰CoA3-甲基巴豆酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA3-羟-3-甲基戊二酰CoA乙酰乙酸乙酰CoA支链a-酮酸脱氢酶（BCKD）复合体枫糖尿病异戊酰CoA脱氢酶异戊酸血症3-甲基巴豆酰CoA羧化酶3-MCC3-甲基戊烯二酰CoA水解酶3-MCH3-羟-3-甲基戊二酰CoA裂解酶3-HMG异戊酸血症临床表现新生儿期：呕吐、嗜睡、昏迷，低体温，抽搐特征性气味：汗脚臭味婴幼儿期：应激时诱发，如感染或手术，出现酸中毒、酮症和昏迷。少数并发高血糖症，易误诊为糖尿病。可并发胰腺炎发育迟缓，小儿畸形运动失调、震颤、锥体外系症状IVA实验室检查常规：血常规、代酸、高血氨（+-）,低血糖（+-），尿酮（+）血串联质谱检测：异戊酸肉碱（C5）增高尿气相质谱检测：3-羟基异戊酸，异戊酰甘氨酸增高IVA治疗限制蛋白质饮食（天然蛋白质：1.5-2.0g/Kg.d）异戊酸血症奶粉：不含亮氨酸甘氨酸：250mg/Kg.d，维持量：800mg/d左旋肉碱：100-300mg/Kg.d多种羧化酶缺乏症定义多种羧化酶缺乏症（MCD）是由于丙酰辅酶A羧化酶，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶功能缺陷导致的有机酸血症分型全羧化酶合成缺乏症（HOSD）生物素酶缺乏症（BTD）多种羧化酶缺乏症发病机制生物胞素生物素生物素酶D-生物酰-腺苷酸全羧化酶合成酶脱羧化酶蛋白（丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）XXX临床表现急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、严重肌张力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡皮疹：红斑性皮疹，可出现口周炎、眼角炎、结膜炎及肛周炎神经系统损害：肌张力低下、肌张力过高、手足徐动和角弓反张，运动失调视神经和听神经损害：视力下降和听力障碍脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失MCD实验室检查血常规：HB、WBC、PLT减少血气分析：PH、HCO2-、BE下降血串联质谱检测：3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH），可伴丙酰肉碱（C3）增高，C3/C2增高尿气相质谱检测：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、丙酮酸、乳酸显著增高MCD治疗急性期：生物素：10-15mg/次，每日3次左旋肉碱：100-300mg/kg.d稳定期生物素：5-10mg/d戊二酸血症-I型（glutaricacidemiatypeI,GA-I）色氨酸赖氨酸酵母氨酸2-氨基已二半醛2-氨基已二烯半醛2-氧代已二酸戊二酰CoA戊烯二酰CoA巴豆酰COA戊二酸GA-I戊二酰肉碱3-羟戊烯二酰COA3-羟戊烯二酸戊二酰COA脱氢酶XX戊二酸血症I型临床表现大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为14个月一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大戊二酸血症I型实验室检查很少出现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解）MRI特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊瘤串联质谱分析：戊二酸肉碱（C5DC）显著增高尿有机酸分析：戊二酸，3-羟基戊二酸，戊二烯酸戊二酸血症I型治疗及预后限制蛋白质饮食（低色氨酸和赖氨酸）左旋肉碱：100mg/Kg/d肌酸，VitB12:100-300mg/d急性期及时积极静脉补充葡萄糖、水及电解质小结有机酸血症并不少见，甲基丙二酸血症最常见有机酸血症常见表现：食欲下降、呕吐、精神状态差、嗜睡、昏迷难纠正的酸中毒需要串联质谱和气相质谱检测进行诊断大部分有机酸血症治疗效果较好部分患儿无症状串联质谱及气相色谱质谱检测羊水可用于产前诊断谢谢