13-药物相互作用与合理用药

药物相互作用第十三章引言体外药物相互作用药动学方面相互作用药效学方面相互作用药物相互作用引起的不良反应联合用药的定义联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。引言联合用药的意义提高药物的疗效：如磺胺嘧啶联用甲氧苄啶减少药物的某些副作用：如左旋多巴联用卡比多巴延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可缩短疗程，提高疗效：如氨卞西林联用舒巴坦药物相互作用指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。从广义上来讲，药物相互作用分为作用增强或作用减弱，所以并非都是有害的。合理用药就是利用药物相互作用有利的一面，而避免不利的一面。狭义上讲，指不良的药物相互作用。药物相互作用的方式体外药物相互作用药动学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用第1节体外药物相互作用是指在药物未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。酸性药物盐酸氯丙嗪与碱性药物异戊巴比妥合用20％磺胺嘧啶与10％葡萄糖混合也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。氨基酸营养液不得混入任何药物肝素与鱼精蛋白不能混合糖水中有些药物不能加入第2节药动学方面药物相互作用药动学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。药物在吸收、分布、代谢、排泄四个环节均可发生相互作用。一、影响药物的吸收药物在胃肠道吸收时影响因素有：消化液和pH的影响离子的作用胃肠运动的影响肠吸收功能的影响间接作用1、影响消化液的分泌或改变pH值许多药物进入胃肠道后需在消化液的帮助下崩解后方能吸收，因此促进或抑制消化液的分泌就会影响药物的崩解和吸收。崩解－分散－溶解片剂、胶囊剂颗粒剂散剂、溶液剂吸收血液改变消化液的pH值，直接影响到药物的解离度，影响到药物的吸收。分子型药物脂溶性高，易通过生物膜，而解离型不易通过。例如：酸性药物水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若合用抗酸剂（抗胆碱药、H2受体阻断药、奥美拉唑等），减少胃酸分泌，将会减少水杨酸的吸收。含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铝）的化合物与四环素类抗生素形成难溶性络合物，减少抗生素在胃肠道的吸收，降低其抗菌效果。阿司匹林、地高辛、华法林等可与考来烯胺络合，妨碍这些药物的吸收。2、离子的络合作用胃排空与肠蠕动速率增加，药物很快到达小肠，吸收提前，起效快，但滞留时间短，可能导致吸收不充分。胃肠蠕动减慢，药物吸收变慢，起效慢，滞留时间长，吸收完全。3、影响胃排空、肠蠕动速率对乙酰氨基酚丙胺太林阿托品灭吐灵西沙必利＋＋减慢其吸收加快其吸收时间血药浓度对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚＋丙胺太林4、影响肠吸收功能损害肠粘膜，使肠吸收功能减退，导致药物吸收不良。例如:新霉素＋地高辛对氨基水杨酸＋利福平环磷酰胺＋β－乙酰地高辛抗生素与抗凝血药合用时，抗生素抑制肠道细菌，减少VitK的合成，而VitK参与肝脏凝血因子合成，这样就间接增强抗凝血作用。5、间接作用二、影响药物的分布竞争血浆蛋白结合部位改变组织分布量药物与蛋白结合，为结合型，未结合为游离型结合型药物：不能进行分布与转运，不能通过血脑屏障，不被肝脏代谢，不被肾排泄，不呈药理活性。当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，使游离型药物浓度升高，可能加大了该药的毒性。1、竞争蛋白结合部位一般只有当两个高血浆蛋白结合率的药物合用时，才会发生具有临床意义的相互作用。假设：A药的血浆蛋白结合率99％，那么游离型的为1％，而当A药因蛋白竞争作用被B药又置换下来1％，那么，相当于游离型A药物浓度增加了1倍，会导致该药的毒性。抗凝血作用低血糖例如：阿司匹林＋甲胺喋呤粒细胞缺乏保泰松＋华法林水合氯醛＋华法林磺胺药＋甲苯璜丁脲改变组织血流量，减少肝血流，则药物代谢减少，血浓增加；反之，则增加代谢，血浓减少。例如：去甲肾上腺素＋利多卡因异丙肾上腺素＋利多卡因减少肾血流，则药物排泄减少；反之，则增加。2、改变组织分布量三、影响生物转化过程酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。例如：苯巴比妥＋双香豆素苯巴比妥＋苯妥英钠利福平＋环孢菌素某些药物经代谢转变为有毒物质，酶诱导后，则加重毒性。例如：卡马西平＋异烟肼酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、雷咪替丁)例如氯霉素＋双香豆素xi咪替丁＋华法林普鲁卡因＋琥珀胆碱四、影响药物的排泄肾小球滤过结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿，所以若影响血浆蛋白结合率，则会影响排泄。肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。如青霉素＋丙磺舒肾小管重吸收影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。非解离药物（脂溶性大）可以被重吸收。改变尿液中的pH值，可以影响药物的重吸收，使药物排泄加速或减慢。碱化尿液加速酸性药物的排泄，常用碳酸氢钠碱化尿液，解救水杨酸中毒酸化尿液加速碱性药物的排泄，如氯化铵可用于碱性药物中毒的治疗。第3节药效学方面药物相互作用一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物血药浓度无影响。协同作用拮抗作用协同作用药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药理作用相同，但是作用部位与作用机制不同的药物合用时，会出现协同作用。例如β-阻断剂＋利尿药协同作用可能导致毒副作用例如速尿＋氨基苷类抗生素药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。可用于药物的中毒治疗，如阿托品解救有机磷农药中毒一般导致药效下降例如：降糖药＋糖皮质激素抗凝血药＋VitK拮抗作用第4节药物相互作用引起的不良反应高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应高血压危象与拟肾上腺素药；与去甲肾上腺素合成的前体物；单胺氧化酶抑制剂合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。严重低血压反应氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强，引起低血压。心律失常强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。出血香豆素类与氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。氨基糖苷类抗生素：抗菌，维生素K减少阿司匹林：游离香豆素类增多西米替丁：酶抑制呼吸麻痹氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。低血糖反应口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其延缓血糖恢复，并掩盖低血糖先兆症象。严重骨髓抑制甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。听力反应依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。医师开方时应遵循的原则能用一种药物就不要用两种药物掌握名解：药物效应的协同（拮抗）作用理解：肾小管分泌、重吸收对药物相互作用的影响血浆蛋白对药物相互作用的影响哪些药物合用会导致听力反损谢谢大家！