免疫学导论 第九章 免疫调节

第九章免疫调节•免疫调节（immunoregulation）：是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间，以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用，使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。•机体免疫功能的平衡（稳态）：免疫调节可比喻为机体的交响乐队，配合好--识别和清除抗原，对自身成分产生免疫耐受，维持内环境的稳定。配合差--病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应。•稳态：正常机体在神经系统和体液以及免疫系统的调控下，使得各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态，叫做稳态。•内环境指的是细胞外液——血浆、组织液（又称细胞间隙液）和淋巴.•双向免疫调节，是指体内各种因素对免疫应答进行正负双向调节的作用：•1、在排除外来抗原异物时，激活并加强免疫应答反应；•2、外来抗原物质排除后，可使免疫应答自限、减弱以至终止。•参与调节的因素十分复杂：•抗原、抗体、细胞因子，以及神经系统内分泌系统，还有遗传因素的影响。第一节抗原抗体对免疫应答的调节•抗原、抗体以及抗体诱发的抗体对免疫应答的调节。•一、抗原的调节•二、抗体的调节•三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应一、抗原的调节•抗原对免疫应答的调节或者说影响表现在以下一些方面：•1.免疫应答的启动因素：免疫应答从抗原刺激开始，随抗原的减少和消失而减弱和暂停。•在一定范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答；随着抗原在体内不断分解、清除而浓度降低，可使免疫应答逐渐减弱。p191图。•如果不暂停会怎样？•2.抗原的性质不同免疫应答类型不同：•1）Ti抗原：（LPS、荚膜多糖）B细胞IgM.；•2）TD抗原（蛋白质类抗原）B细胞各类Ig；•膜表面抗原细胞和体液免疫应答；•游离可溶性抗原体液免疫应答。•3）超抗原（SAg）：是指一类只需极低浓度（1-10ng/ml）即可激活大量的T细胞（2%～20%某些亚型T细胞克隆）活化，产生极强的免疫应答的抗原因子。•其激活不需要APC的加工处理，其一端不是与抗原肽结合槽结合而是直接与APC膜上的MHCⅡ类分子的非多态区外侧结合，形成超抗原MHC复合物；另一端直接与TCR的vβ片段外侧结合，以诱导免疫应答反应。因此T细胞对超抗原的识别不受MHC限制可选择性结合、活化具有同一vβ簇的多克隆T细胞，无严格的抗原特异性（多克隆激活剂）。•如：葡萄球菌肠毒素A—E、A型溶血性链球菌的M蛋白，...热休克蛋白：γδ型TCR，杀肿瘤。•3.抗原剂量也有调节作用：低/高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。•4.抗原进入体内的方式不同，免疫应答的类型和强度不同：皮下较好，静脉，口服。•5.遗传因素、抗原加工呈递方式及抗原表位的竞争：•显性表位（被识别而呈现较强免疫应答的表位），隐性表位与前者对MHC抗原结合槽的竞争。•辅助表位与抑制表位：抗原中有增强抗原应答和抑制免疫应答的决定簇。二、抗体的调节p192•1.抗体的反馈调节：抗体浓度的增加会抑制抗体的分泌。原因：•1）抗体竞争抗原，可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原，阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。•2）免疫复合物桥连BCR与FC受体抑制B细胞活化。•2.免疫复合物对抗原呈递细胞的正调节作用：•3.抗体亲和力的调节:抗体的亲和力变高。多克隆抗体、抗体的亲和力变高。与抗原有更强亲和力的B细胞竞争力强，更容易活化。可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原，阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。抗体封闭抗原的作用抗体的调节免疫复合物的调节正调节负调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应•1.独特型(idiotype，Id)：•指同一个体不同B细胞克隆所产生的免疫球蛋白分子或BCR及T细胞TCR可变区有不同的抗原特异性，由此而区分的型别称为独特型。•1）独特型抗原决定簇主要是由于超变区的氨基酸的差异决定的。•2）可诱导机体产生相应的抗独特型抗体或抗独特型细胞。机体内就有相应的B/T细胞克隆。•3）与同种型（isotope)和同种异型（allotope)不同:•a.对于抗体来说，后两型的抗原决定的簇位于C区（Fc）；b.可由自体产生。•2.个体簇、独特簇、独特位（idiotope）：•抗体分子上V区内存在的抗原表位的总称。Anidiotopeistheuniquesetofantigenicdeterminants(epitopes)ofthevariableportionofanantibody.•1）抗体上有许多独特位•2）独特位的分布部位:•主要位于CDR，有些位于CDR相邻的骨架区。•Insomecasesitcanbetheactualantigen-bindingsite,andinsomecasesitmaycomprisevariableregionsequencesoutsideoftheantigen-bindingsiteontheantibodyitself.Thuseachantibodywouldhavemultipleidiotopes;andthesetoftheseindividualidiotopesistermedtheidiotypeoftheantibody.•3）互补位:（paratope)位于抗原结合槽的独特位。•1974年Jerne提出把抗原决定簇称为表（epitope，E），抗体分子上与E互补的结合部位称为补位（paratope，P）•3.抗独特型抗体（antiidiotypicantibody，AId）•1）是针对抗体（Ab1）分子V区上的特异抗原表位群（称为独特型）的抗抗体（AAb,用Ab2表示）。•因为Ab1可能有许多独特位，诱导产生的Ab2就不只一种。•2）大致分为两类：•Ab2a:与抗原结合槽外的独特位结合的AAb，具有封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化。•Ab2β:与抗原结合槽内的补位结合的AAb，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像。•3）独特型疫苗：用抗体补位的抗体作为疫苗。•有应用价值。独特型的发现•1963年Oudin等用伤寒沙门氏菌免疫50只家兔，将其中一只家兔血清中分离的抗伤寒沙门氏菌抗体作为免疫原，免疫正常家兔，并分离其血清得到抗抗体。研究发现，这种抗抗体只能与作为免疫原的抗伤寒少门氏菌抗体发生沉淀反应，但不能与其余49只伤寒沙门氏菌免疫家兔的血清发生沉淀反应，也不能与其它抗原免疫家兔血清或正常家兔血清发生反应。•上述结果表明，这只家兔产生的抗伤寒沙门氏菌抗体具有特殊的抗原决定簇，它既不同于其它个体（家兔）针对同一抗原（伤寒沙门氏菌）所产生抗体分子上所具有的抗原决定簇，也不同于同一个体针对不同抗原所产生抗体分子上的抗原决定簇，Oudin将这种不同于同种型（isotype）和同种异型（allotype）的抗原决定簇称为idiotype，意为个体基因型。后来人们发现，在在多数情况下，不同个体针对同一抗原的抗体存在着交叉反应，因此不再认为idiotype有严格的个体差异。idiotype现译为独特型。随着研究进展，进一步了解到独特型存在于Fab段，它是编码抗体可变区基因的标记。4.免疫网络学说•immunologicalnetworktheory“由丹麦免疫学家（N.K.Jerne）于1974年根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识提出的一种免疫学学说。要点如下：•1）抗体既能识别抗原，也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗独特型的抗体。抗体可变区不仅显示出抗体活性，而且由于有独特型的抗原决定簇，又显示出抗原活性。无论是游离的抗体分子，还是淋巴细胞膜的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的独特型。根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内之前，已经存在识别抗原的细胞克隆，同时也存在识别该细胞独特型的细胞克隆。•2）机体中连锁发生的一系列自我识别的过程，构成免疫网络。•抗原进入体内后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生大量抗体分子。其独特型又可活化第二个细胞克隆，经活化后的第二个细胞克隆再把第三个细胞克隆活化。当机体对外来抗原产生抗体Ab-1时，机体就产生针对Ab-1独特型的抗体Ab-2，继而产生针对Ab－2独特型的抗体Ab－3。这些依次产生的抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交叉反应，从而在体内形成一个复杂的网络。•独特型网络的形成：•抗原（表位）进入机体•→产生抗体（Ab1）•→Ab1的独特型刺激机体•→产生抗独特型抗体（Ab2）↓↓抑制Ab1产生产生抗Ab2抗体(Ab3)（抗抗独特型抗体）抗原内影像，正调节。5.抗独特型的免疫抑制效应p196•1）抗独特型抗体与B细胞受体上的抗原结合位中独特型决定簇结合，妨碍外来抗原与BCR结合。•2）诱导ADCC反应，（NK细胞）导致B细胞的溶胞作用；•3）抗独特型抗体能激活抑制性Ts细胞。Ts细胞能抑制辅助性T细胞(TH)活性,从而间接抑制B细胞的分化和TC杀伤功能。第二节免疫细胞对免疫应答的调节•免疫应答是免疫细胞和细胞因子的相互作用的结果。共同参与调节。•一、T细胞的免疫调节•二、活化细胞表面受体的调节•三、其他细胞的免疫调节一、T细胞的免疫调节•T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。•1.辅助T细胞（Th，CD4+）（Th1和Th2）：p/MHC-II与pre-Th的TCR结合，Th0细胞分化为Th1、Th2、Th3等亚类；•1）Th1细胞主要介导细胞免疫应答；•2）Th2细胞介导Td抗原的体液免疫应答。•3）Th1和Th2通过细胞因子相互抑制，调节免疫应答的类型。*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；免疫偏离当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。•2.调节性T细胞（Tr）：regulatorTcell,简称Treg.•调节性T细胞：是不同于Th1和Th2的具有调节功能的CD4+Ｔ细胞亚群（5%--10%），具有免疫抑制功能，在多种免疫性疾病中起重要的调节作用。•1）表面标记：为CD4+、CD25+（IL-2R的α链）、PD1(programmeddeath1)程序性死亡受体1、CTLA-4（与B7结合）。Foxp3（叉头转录因子）•2）功能：是免疫抑制（细胞增殖分化）。•两种作用方式：•直接接触：CTLA-4与B7结合。CD25竞争IL-2•分泌细胞因子：产生TGF-β（转化生长因子）和IL-10，•3）种类：Tr、Tr1、Th3。•4）与疾病关系：维持T细胞稳态，自身免疫、移植免疫、肿瘤免疫•抑制性Ts细胞：为CD8+T细胞（未分离到）•对B、Tc、Th细胞有抑制作用。二、活化细胞表面受体的调节•1.受体对抗原表位选择呈递与调节•抑制性抗原表位活化Ts：•辅助性表位活化Th细胞：•2.协同刺激信号的“正\负”调节•协同刺激分子：B7（B7.1、B7.2）APC上•协同刺激分子受体：T细胞上：CD28、CTLA-4；•CD28：与B7结合，共刺激信号，正调控；•CTLA-4（杀伤性T淋巴细胞相关抗原，与CD28同源，活化的T细胞表面）：与B7结合：阻断共刺激信号，负调控；•3.活化诱导免疫细胞凋亡对免疫应答的调节•APC激活后的T细胞，Fas和FasL（细胞凋亡的膜表面分子）表达上升。三、其他细胞的免疫调节p199•1.B细胞的调节：•1）分泌抗体反馈调节抗体分泌。•2）当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mIg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。•3）活化的Bs能分泌抑制性B细胞因子（SBF）。SBF是一种糖蛋白，作用于有FcR的B细胞，可抑制前B细胞、B细胞及T细胞起源的肿瘤细胞。•2.巨噬细胞的调节•1）Mφ通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2细胞调节免疫应答类型。在肝脏Mφ作