2012KDIGO慢性肾脏病贫血临床实践指南

2012KDIGO慢性肾脏病贫血临床实践指南解读夏天天津医科大学第二医院肾内科讨论内容CKD贫血临床实践指南制定背景贫血的治疗目标贫血的铁剂治疗贫血的促红素治疗CKD患者GFR与贫血的相互关系CKD分期与贫血：促红素主要由肾皮髓质交界处少量间质成纤维细胞产生，肝脏少量产生。CKD1-2：GFR≥60ml/min时，无贫血发生；CKD3：GFR30-59ml/min时，5%发生贫血；CKD4：GFR15-29ml/min时，62%发生贫血；CKD5：GFR15ml/min时，90%以上发生贫血。对CKD贫血的认识与对策160年前，人类发现贫血与肾功能衰竭有关。上世纪50年代，Reissmann首次证实人体存在刺激红细胞生成的激素样因子。1957年Jacobson发现红细胞刺激因子来源于肾脏。1983年有科学家分离出人类促红细胞生成素基因，并克隆成功。1989年美国FDA批准重组人类促红素应用于临床。肾性贫血临床实践指南2001年NKF-DOQI：肾性贫血临床实践的倡议方案。2007年K/DOQI：CKD贫血临床实践指南。2012年KDIGO：CKD贫血临床实践指南。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）使命：通过促进全球的协作、合作和整合计划，制定贯彻实施临床实践指南，进而改善肾脏病患者的治疗和预后。制定指南的原因临床研究结果量多、更新快，知识同步难度大。临床实践方式随意、诊疗效果欠理想。诊疗费用不堪重负。贫血的治疗目标成年CKD患者不建议Hb115g/l(2C)，尽量避免Hb130g/l(1A)。儿童CKD患者Hb在110-120g/l(2D)。确定CKD贫血治疗目标的依据贫血显著降低CKD患者生活质量和生存率：组织氧供与氧耗下降、心排血量增加、心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、认知能力和思维能力下降、月经失调、性功能下降及免疫应答障碍。确定CKD贫血治疗目标的依据贫血是左心室肥厚的独立危险因素，两者成负相关。Hb每降低10g/l：左心室肥厚的风险增加6%，心力衰碣的风险比为1.28，发作性心力衰竭的风险比为1.20，死亡的风险比为1.14。确定CKD贫血治疗目标的依据促红素治疗后CKD患者症状与体征改善贫血部分纠正贫血完全纠正（Hb100-120g/l）(Hb120-140g/l)生活质量提高生活质量显著提高心排血量减少心排血量进一步减少左心室肥厚减轻左心室肥厚进一步减轻认知能力改善认知能力明显改善营养状况改善营养状况提高确定CKD贫血治疗目标的依据伴有CVD的血透患者经促红素治疗，Hb140g/l组较Hb100g/l组死亡和心肌梗塞危险性增加，至使该研究中断。在无心血管疾病的血透患者予促红素治疗贫血，Hb提高至135-145g/l时，脑血管事件发生率明显高于Hb95-115g/l的患者。确定CKD贫血治疗目标的依据CKD患者贫血治疗的目标值，应该是在提高生活质量和降低不良事件及死亡率之间的界定。CKD患者贫血的铁剂治疗KDIGO建议在未接受过铁剂治疗的成年CKD患者，当转铁蛋白饱和度（TSAT）≤30%、铁蛋白≤500µg/l时，静脉使用铁剂（2C）。同样条件下的儿童患者，当TSAT≤20%、铁蛋白≤100µg/l时，推荐口服铁剂治疗（1D）。CKD患者贫血的铁剂治疗2006K/DOQI指南建议：血透患者TSAT≤20%、铁蛋白≤200µg/l，非血透患者TSAT≤20%、铁蛋白≤100µg/l时，补充铁剂。CKD患者贫血的铁剂治疗CKD患者铁缺乏是贫血的重要病因，缺铁的原因包括铁摄入不足、透析丢失（1-3g/年）及各种情况造成的失血。判断缺铁的指标：TSAT反映红细胞生成时可利用铁的充分性；铁蛋白反映组织内铁储备的状况。两个指标的结合，能够较全面地显示机体铁代谢的水平。CKD患者贫血的铁剂治疗一项RCT研究显示：TSAT在30%-50%和铁蛋白730µg/l的血透患者，较TSAT在20%-30%和铁蛋白297µg/l患者，促红素应用剂量减少40%。另一项研究显示：经补充铁剂后铁蛋白达到469µg/l患者，比铁蛋白299µg/l患者促红素剂量减少28%。CKD患者贫血的铁剂治疗临床治疗实践中发现，口服铁剂并不能很好的改善缺铁状态；促红素可表现为治疗反应低下,原因之一是消耗铁过多；铁蛋白水平不低，显示组织内储存铁不缺乏，但TSAT不足。总体表现为铁的绝对或相对不足，铁代谢紊乱。CKD患者贫血的铁剂治疗铁调素（hepcidin）:调节铁代谢的重要激素。在肝脏合成和分泌，肾脏排泄。铁负荷增加、感染或炎症，促进铁调素水平升高。通过抑制小肠对铁的吸收，阻止巨噬细胞及肝脏对铁的排泌，调节血清铁的水平。病理情况下，引起绝对或相对血清铁缺乏。CKD患者贫血的铁剂治疗铁调素生理及病理生理代谢途径。CKD患者贫血的铁剂治疗CKD患者贫血时，血浆铁调素的水平是下降的吗？CKD患者贫血的铁剂治疗CKD患者肾功能水平对铁代谢指标的影响PCKD2-4ACKD2-4PCKD5DGFR(ml/min)43.8±26.234.3±14.8–sTFR(nmol/L)27.1±7.525.1±12.222.9±14bTSAT(%)22.2±13.623.2±8.637.7±23b,cFerritin(ng/ml)149.3±455152.9±137321±303b,cbP0.05versusPCKD2-4.cP0.05versusACKD2-4.dP0.05versusPCKD5D.ZaritskyH,etal.ClinJAmSocNephrol.2009;4(6):1051-56CKD患者贫血的铁剂治疗•32例成年CKD患者（ACKD）和26例儿童CKD患者(PCKD)与对照组比较：铁调素明显升高，且随着患者肾功能的减退，血清水平不断升高。ZaritskyH,etal.ClinJAmSocNephrol.2009;4(6):1051-56CKD患者贫血的铁剂治疗CKD患者血浆铁调素水平增加CKD患者贫血的铁剂治疗CKD时高铁调素水平的病理生理作用：抑制小肠对铁的吸收，抑制网状内皮系统和肝脏对铁的释放，促进炎症因子水平的增高：TNF-α、IL-6及CRP等。上述结果导致CKD患者形成难治性缺铁，促红素低反应性及炎症状态。CKD患者贫血的铁剂治疗CKD患者早期补铁，静脉输注铁剂具有更好的效果。但应注意不良反应。关注CKD患者血清铁调素的水平，开展控制铁调素水平的研究，如铁调素拮抗剂、HIF稳定剂等。CKD患者贫血的促红素治疗KDIGO建议：1.初始期治疗Hb≥100g/l的成年CKD患者不建议应用促红素（2D）；2。维持期治疗Hb≥115g/l时，不建议应用促红素（2C）；3.所有成年CKD患者，不建议刻意应用促红素将Hb升高至130g/l(1A)；4.推荐CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用促红素时应提高警惕（1B）；5.对获得性促红素反应低下者，建议避免反复增加剂量超过稳定剂量的2倍（2D）.CKD患者贫血的促红素治疗促红素受体不仅存在于祖红细胞上，也存在于血小板母细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、中枢神经细胞和肿瘤细胞上。生理剂量时主要作用于祖红细胞，促进红细胞集落分化、网织红细胞的释放和Hb的合成。超生理剂量时除促红作用外，通过作用于其他组织上的受体，带来不良后果。如血压升高、血管病变、血栓栓塞、癫痫或促使肿瘤生长等。超生理剂量促红素所致不良反应EPO血管平滑肌钙内流血管紧张素II活性内皮素活性血栓烷素活性前列环素活性ADMA活性NO活性血管平滑肌增殖血管内皮细胞增殖新生血管增殖血小板增生血小板活性E选择素P选择素vWFPAI-1高血压血管病变肿瘤生长血栓性病变促红素CKD患者贫血的促红素治疗促红素的不良反应：1.高血压：慢性肾衰竭患者应用促红素后高血压发生率约23%。2.血管通路栓塞：用促红素将HD患者贫血纠正至正常，自身动静脉内瘘和移植血管通路栓塞明显增加。3.诱发慢性肾衰竭患者癫痫或脑病的发生。4.可促进伴有恶性肿瘤的慢性肾衰竭患者肿瘤的生长。结论CKD患者的贫血应积极合理的处理，掌握好治疗目标。CKD患者贫血的治疗，应早期积极应用铁剂，注意铁调素的影响。CKD患者贫血的促红素治疗，应注意剂量，避免和减少不良反应。综上所述，参照执行临床实践指南是诊治CKD患者贫血的最佳途径。