医学免疫学第六版5 补体

补体辽宁医学院免疫学教研室基本概念JulesBordet(1870-1961)补体complement一、补体的发现过程Bordet的免疫血清溶破红细胞实验证明免疫血清中的热敏感物质具溶细胞的作用。基本概述补体系统的激活补体激活的调节补体受体补体的生物学作用内容基本概念补体(complement,C)是存在于人体或脊椎动物血清、组织液或细胞膜表面的一组不耐热的经活化后具有酶活性的蛋白质.补体是天然免疫的重要组成部分,担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。基本概念补体系统(complementsystem)是由存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质、调节蛋白和相关膜蛋白共同组成的系统。30多种蛋白基本概念补体系统的组成根据生物学功能分为三类：补体固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)、C2~C9MBL（甘露糖结合凝集素）、MASP（MBL相关丝氨酸蛋白酶）B因子、D因子、P因子补体调节蛋白：可溶性:C1INH、C4bp、I因子、H因子等膜结合性:MCP(膜辅助蛋白）、DAF（衰变加速因子）、同源限制因子等补体受体成分：CR1~CR5；C3aR、C5aR、C1qR参与补体激活基本概念补体系统的命名参与经典途径的固有成分按发现的先后顺序命名如：C1~C9C1（C1qC1rC1s）其他成分用英文大写字母表示如：B因子、D因子等；补体调节蛋白多以其功能进行命名如：C1抑制分子、C4结合蛋白、衰变加速因子;补体活化后的裂解片段如：C3a(小)和C3b(大);具有酶活性的成分或复合物如：C3bBb。灭活的补体片段如:iC3b。基本概念一般理化性质：主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞；糖蛋白,且多属ß球蛋白；血清中各成分含量不等，C3含量最多；加热56℃，30min失活;正常生理情况下，以非活化形式存在.补体系统的激活在激活物作用下，在特定的固相表面，补体可被激活，这是一个级联放大反应，最终导致溶细胞效应。依据补体的激活物、起始顺序不同可分3条途径：经典途径旁路途径MBL途径激活物是什么?参与的成分是什么?最终导致的结果是否相同?补体激活的本质和意义是什么?膜攻击复合物补体系统激活的三条途径经典途径旁路途径MBL途径抗原抗体复合物病原体甘露糖残基病原体固相表面C1qC4,C2MBL-MASPC4,C2B,D,PC3C5C6C7C8C9MAC组装前端效应末短通路补体系统的激活•经典途径•旁路途径•MBL途径补体系统的激活经典途径(classicalpathway)激活物：Ag-Ab复合物(IgG、IgM)参与成分：C1、C4、C2、C3、C5~C9激活过程（三个阶段）：识别阶段:C1的形成活化阶段:C3转化酶和C5转化酶的形成(convertase)膜攻击阶段:膜攻击复合物（membraneattackcomplex,MAC）形成参与特异性体液免疫应答的效应,在抗感染作用的中晚期起作用。C1(C1q→C1r→C1s)→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9识别阶段活化阶段膜攻击阶段补体系统的激活C5C5bC5b—C9(MAC)C6C7C8C9C5a活化阶段识别阶段膜攻击阶段C2bC4b2aC4b2a3b补体系统的激活具有识别作用的分子具有催化作用的分子补体系统的激活Fc段暴露C1q结合位点IgG分子结合抗原前后的构象变化C1q结合位点被屏障结合抗原之前结合抗原之后CH1CH2C1分子与抗原抗体复合物的结合补体系统的激活C1qNC蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1r、C1s分子结构C1rC1s补体系统的激活C5C5bC5b—C9(MAC)C6C7C8C9C5a活化阶段识别阶段膜攻击阶段C2bC4b2aC4b2a3bC4补体系统的激活补体系统的激活Ｃ３结构图参与C3和C5转化酶的形成过敏毒素C4b2a补体片段如何结合于细胞膜（硫酯键）补体系统的激活C5C5bC5b—C9(MAC)C6C7C8C9C5a活化阶段识别阶段膜攻击阶段C2bC4b2aC4b2a3b补体系统的激活C5为2肽链结构，分别为、链SSC5转化酶(C4b2a3b)C5aC5b过敏毒素参与膜攻击复合物的形成补体系统的激活C9为单链结构,N端以亲水性氨基酸为主，C端均以疏水性氨基酸为主。NC亲水区疏水区MAC形成补体系统的激活补体膜攻击单位结构MACs造成的细胞膜损伤C7C6C8C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9多聚体=MACs细胞膜C3转化酶的形成(C4b2a为C3转化酶)C4bC5转化酶的形成(C4b2a3b是C5转化酶)C4bC3bC3bC4bbbC6C7MAC形成并插入到细胞内bC6C7C9C9C9C9C9C9C9C9C9补体系统的激活旁路（替代）途径激活物：细菌、其它成分（LPS、肽聚糖、酵母多糖等）和凝聚的IgA和IgG4等物质。参与成分：C3、C5~C9、B、D、P因子参与非特异性免疫，在进化和发挥抗感染作用的过程中，旁路途径是最先出现和发挥作用的，有早期抗感染作用。补体系统的激活早期抗感染的原因有三个不需要AgAb复合物（一周左右）越过C1、C4、C2，直接激活C3细菌进入机体的同时，旁路途径的激活物也随之出现，直接激活C3。补体系统的激活补体系统的激活B因子及其功能B因子为存在于血清中的单链糖蛋白D因子Ba（234aa）Bb（505aa）NC蛋白酶活性区C3bC3bBb（C3转化酶）C3b的稳定和C5的活化C3bC3b找到一个激活膜C3bbb进入膜攻击阶段补体系统的激活旁路途径的两个重要特点旁路途径可以识别自己与非己C3b与自身细胞表面结合,则被调节蛋白迅速灭活;C3b与缺乏调节蛋白的微生物表面结合，则与B因子形成稳定复合物。旁路途径是补体系统重要的放大机制补体系统的激活补体系统的激活MBL途径（甘露糖结合凝集素途径）激活物:MBL/纤维胶原素FCN与病原体结合物MBL:mannan-bindinglectinMASP:MBL-associatedserineproteaseMASP1C3MASP2C4、C2参与非特异性免疫，在感染急性期发挥有效的防御作用。MBL→MASP→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9识别阶段活化阶段膜攻击阶段补体系统的激活MBL（急性期蛋白）病原微生物（感染急性期）巨噬细胞中性粒细胞TNF-αIL-1IL-6肝细胞MBLMBL与C1q分子结构类似细胞因子MBL的结构示意图MBL在正常血清中的水平低，在急性相反应时，其水平明显升高，MBL是1种急性相蛋白。MBL与C1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。补体系统的激活MBLMASP2C4C4a+C4bC2C2a+C2bC4b2a（C3转化酶）病原体表面的糖类结构+MASP1C3C3b旁路激活途径MBL激活物－－含N氨基半乳糖或甘露糖的微生物参与MBL途径的成分MBLMASP1C3、C5~C9C1sMBL途径MBLMASP1C4b2a是C3转化酶;它将导致C5转化酶的产生经典途径旁路途径MBL途径激活物质AgAb复合物细菌、聚合IgAMBL与病原体结合物参与补体成分C1~C9C3、C5~C9,B、D、PC2~C9C3转化酶C5转化酶作用参与特异性体液参与非特异性免疫参与非特异性免疫免疫在感染早期发挥作用在感染急性期起作用C4b2aC4b2a3b补体系统的激活三条途径比较C4b2aC4b2a3b补体激活的调节调控的意义•防止补体过度消耗•确保酶促反应发生在靶细胞表面,避免过量的生物活性物质引起的炎症反应,使自身组织或细胞不受损伤•1.控制补体活化的启动•2.补体活性片段发生自身衰变（自身衰变失活）•3.血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用（抑制物的灭活作用）补体调节因子可溶性细胞膜上C1抑制分子(C1INH)膜辅助蛋白(MCP)C4结合蛋白(C4bp)衰变加速因子(DAF)I因子H因子同源限制因子(HRF)过敏毒素灭活剂CD59补体激活的调节自行衰变（补体的自身调控）大多数补体活化后的产物极不稳定，如：C3b,C4b半衰期60微秒C4b2a的半衰期在37ºC为5分钟C5b半衰期在37ºC为2.3分钟C567半衰期0.1秒C5a,C3a,C4a可以被羧肽酶裂解C1INHC1qrs降解通过DAF控制C3自发的活化DAF使C3b与Bb解离bbC3b自体同源细胞膜CR1补体受体分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的一种表面糖蛋白。补体受体(complementrecepter),CR•（一）补体受体1（CR1）•单链膜结合蛋白•红细胞/中性粒/巨噬细胞/嗜酸性粒/TB淋巴细胞/树突状细胞•配体C3bC4b•主要生物学功能抑制补体激活（抑制C3转化酶的形成）调理作用（CR1是调理素受体）清除免疫复合物（RBC表面的CR1）免疫调节（促进B细胞的分化/增强ADCC效应）•（二）补体受体2（CR2）•单链跨膜糖蛋白•树突状细胞/B淋巴细胞/鼻咽部上皮细胞/吞噬细胞及某些T细胞•配体C3dC3dgiC3b•主要生物学功能免疫调节作用（调节B细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生）EB病毒的受体（与Bukitt淋巴瘤、鼻咽癌等疾病的发生有关）•（三）补体受体3（CR3）•粘附分子整合素家族成员•骨髓来源的细胞表面•配体iC3b•主要生物学功能增强吞噬细胞的功能具有凝集素活性（特异性糖类结合）参与粘附作用(中性粒表面的CR3可与内皮细胞粘附导致炎症损伤)（四）补体受体4（CR4）•整合素家族成员•中性粒、单核、巨噬、血小板•配体C3dgiC3b•主要生物学功能增强Fc受体介导的吞噬作用。（五）C3a/C4a受体和C5a受体•肥大细胞、单核-巨噬、中性粒、嗜碱性粒、血小板、平滑肌等•功能介导补体激活的炎症反应补体的生物学功能补体活化后形成的MAC补体生物学功能：补体活化过程中产生的补体片段溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用参与宿主早期抗感染免疫补体的生物学功能炎症介质经典途径旁路途径C3C3bC3a免疫黏附调理溶细胞C5aC5C5b~9MBL途径MAC补体的生物学意义1.调理作用（联合调理吞噬）2.免疫黏附（清除Ag-Ab复合物）3.清除凋亡细胞（C1q、C3b、iC3b）4.引起炎症反应过敏毒素作用（C3a、C5a、C4a)趋化作用(C5a、C3a、C4a、C5b67)激肽样作用（C2aC4a）5.免疫调节作用补体活化片段生物学功能调理素联合调理作用清除凋亡细胞的机制C1q、MBL、C3b等可与凋亡细胞的分子结合过敏毒素作用趋化作用遗传性血管神经性水肿C1抑制物先天缺乏，血液中C2a增高所致激肽样作用补体的生物学功能补体病理生理学意义1.机体抗感染及维护机体内环境稳定①溶菌和溶细胞作用；②调理作用；③引起炎症反应⑤清除免疫复合物；⑥清除凋亡细胞2.参与适应性免疫应答①参与免疫应答的诱导；②参与免疫细胞的增殖分化；③参与免疫应答的效应阶段；④参与免疫记忆3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关系补体与疾病•1.遗传性补体缺损相关疾病•2.补体与感染性疾病•3.补体与炎症性疾病•4.补体与异种器官移植基本要求•掌握补体的概念，补体系统激活的三条途径及其共同末端效应•掌握补体系统的组成及理化性质•掌握补体的生物学作用•掌握补体系统三条激活途径的异同点•熟悉补体重要的调控因子及补体受体