中药药理学(070212)

中药药理学王晖教授第一章绪论研究内容和学科任务•中药药理学：以中医药基本理论为指导，运用现代科学方法，研究中药和机体间相互作用及其规律的一门学科。•中药：用于防病和治病的天然药材。•机体：人体、动物及病原体。•研究内容药效学中药机体药动学•中药效应动力学（中药药效学）：研究中药对机体的作用、作用原理及药效物质基础。•中药代谢动力学（中药药动学）：中药及其化学成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程、特点及血药浓度随时间变化的规律。学科任务阐明中药药效产生的机理及物质基础促进中药的临床应用促进中医药理论的进步中药新药研发促进中西医结合发展简史分为3个时期：20世纪20~40年代，从天然药材中提取其化学成分，确定药效和有效成分；20世纪50~80年代，发现和确定许多中药的有效成分和药理作用；20世纪90年代以来，突出了中药复方的整体研究：“三多”（多层次、多靶点、多效性），同时重视了对毒性的研究思考题1中药药理学、中药、机体、中药药代动力学、中药药效动力学的定义是什么？2中药和天然药物是否相同?第二章中药药性理论的现代研究中药药性：四气（四性）五味归经升降浮沉有毒和无毒中药四性的现代研究四性：寒、热、温、凉、平如能减轻或消除热证的药物即具有清热、凉血、泻火、清虚热、滋阴等功效，则为寒性或凉性药物。如能减轻或消除寒证的药物，即具有祛寒、温里、助阳等功效，则为热性或温性药物。四性的现代研究：中枢神经系统植物神经系统内分泌系统代谢功能抗感染、抗肿瘤作用对中枢神经系统功能的影响临床症状•热证病人：精神振奋、语言声粗，小儿高热时甚至惊厥等。•寒证病人：常有精神倦怠、安静、声不高亢，表现为中枢受抑。•模型动物寒证（灌胃龙胆草、黄连、黄柏、金银花、连翘、生石膏造模）热证（灌胃附子、干姜、肉桂造模）电刺激后，大鼠痛阈值和惊厥阈值的变化•寒凉药知母、石膏灌胃3周造成的大鼠寒证（虚寒证）模型，大鼠脑内兴奋性神经递质NA和多巴胺DA含量↓，而5-HT含量↑。•热性药同时使动物脑内兴奋性递质NA含量↑，而使5-HT含量显著↓→中枢兴奋状态。•寒性药抑制酪氨酸羟化酶，使动物脑内NA、DA合成↓，5-HT含量明显↑→中枢抑制状态。许多寒凉药具有抗惊厥、解热、镇痛等中枢抑制作用：钩藤、羚羊角等具有抗惊厥作用黄芩、栀子、苦参等具有镇静作用金银花、板蓝根、连翘、穿心莲、知母、栀子、柴胡、葛根等具有解热作用温热药，如五味子、麻黄、麝香等则具有中枢兴奋作用。对植物神经系统功能的影响临床表现：寒证病人：形寒肢冷、口不渴、小便清长、大便稀清、咯痰稀薄等。热证病人：面红目赤、口渴喜饮、小便短赤、大便秘结等。根据寒证和热证病人的唾液分泌量、心率、体温、呼吸频率、收缩压和舒张压六项定量指标制定植物神经平衡指数。寒证病人的植物神经平衡指数偏低，即交感神经-肾上腺系统功能偏低，表现为唾液分泌量↑、心率↓、基础体温偏低、血压偏低、呼吸频率↓。热证病人植物神经平衡指数偏高，即交感神经-肾上腺系统功能偏高，出现相反的变化。•以寒凉药（知母、生石膏、黄连、黄芩、龙胆草）饲喂大鼠2-3周，可使大鼠心率↓、尿中儿茶酚胺排出量↓、血浆中和肾上腺内多巴胺β-羟化酶活性↓，并可使尿中17-羟皮质类固醇排出量↓，耗氧量↓。四性对神经递质、受体以及环核苷酸水平的影响•寒证、阳虚证病人副交感神经-M受体-cGMP系统的功能亢进。•寒证病人尿中cGMP的排出量明显高于正常人，阳虚病人血中cGMP也占优势。•寒证、阳虚证病人分别服用温热药和助阳药后，能提高细胞内cAMP含量，使失常的cAMP/cGMP比值恢复正常。•热证、阴虚证病人的交感神经-β受体-cAMP系统的功能偏高。•热证病人尿中cAMP含量明显高于正常人，阴虚病人血中cAMP也占优势。•热证、阴虚证病人分别服用寒凉药和滋阴药后能提高细胞内cGMP水平，使失常的cAMP/cGMP含量比值恢复正常。•阴虚证模型：大鼠注射三碘甲状腺原氨酸（T3）或醋酸氢化可的松可造成甲状腺功能亢进及肾上腺皮质功能亢进。•“甲减”阳虚证模型:小鼠饮服含有甲硫氧嘧啶的水，形成甲状腺功能减退。对内分泌系统功能的影响长期给予动物温热药可使其甲状腺、肾上腺皮质、卵巢等内分泌系统功能↑；而寒凉药则使这些内分泌系统功能受到↓。•寒证动物肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素（ACTH）反应迟缓，注射ACTH后其尿液17-羟皮质类固醇（17-OHCS）含量达时间延迟；注射黄体生成素释放激素（LRH）后，血液孕酮含量达峰值的时间也出现了延迟。•热证大鼠注射ACTH和LRH后，尿中17-OHCS及血液孕酮含量的变化接近对照组。•用地塞米松造成的大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制模型中，大鼠血浆皮质酮及子宫细胞浆中雌激素受体的含量均降低。但用温阳药（附子、肉桂、肉苁蓉、补骨脂、淫羊霍、鹿角片）治疗后，显著改善。大多数温热药对内分泌功能有一定的促进作用：•鹿茸、肉苁蓉、人参、刺五加、黄芪、白术、熟地黄、当口、何首乌具有兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。•附子、肉桂、紫河车、人参、黄芪、何首乌具有兴奋下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。•附子、肉桂、鹿茸、紫河车、补骨脂、冬虫夏草、淫羊藿、蛇床子、仙茅、巴戟天、肉苁蓉、海马、蛤蚧、人参、刺五加、五味子对下丘脑-垂体-性腺轴功能具有兴奋作用。对基础代谢的影响寒凉药或温热药可通过影响垂体-甲状腺轴功能和细胞膜钠泵（Na+，K+-ATP酶）活性，而纠正热证（阴虚证）或寒证（阳虚证）异常的能量代谢。寒证或阳虚证病人基础代谢偏低，热症或阴虚证病人基础代谢偏高。“甲低”阳虚证模型家兔甲状腺全部切除，模型动物体温降低，产热减少，温肾助阳复方可纠正其低体温变化。“甲亢”阴虚证模型注射T3，动物产热↑，使水分蒸发丢失↑，出现饮水量↑、尿量↓、血浆黏度↑，能量消耗↑致使体重↓。•肾阳虚证病人的红细胞膜钠泵活性显著低于正常人，其ATP分解↓。•温热药淫羊藿具有促进其钠泵恢复活性；补益药中温热性的仙茅、肉苁蓉、菟丝子及平性药黄精、枸杞子等均能显著地升高小鼠红细胞膜钠泵的活性。寒凉药生地黄、知母、黄连、黄柏、大黄、桅子等都具有抑制红细胞膜钠泵活性的作用，可抑制热证（阴虚证）病人的产热。抗感染、抗肿瘤作用（寒凉药）细菌、病毒等病原体引起的急性感染，常有发热、疼痛等临床症状，一般属于热证，需用寒凉药为主的方药进行治疗。•清热药、辛凉解表药的药性多属寒凉，用于治疗热证。其中许多药物都具有一定的抗感染作用，如清热解毒药、辛凉解表药。•许多寒凉药还具有增强机体免疫功能的作用。具有抗肿瘤作用的中药、天然药物喜树（喜树碱、羟基喜树碱）、野百合（野百合碱）、鸦胆子（鸦胆子油乳剂）、三尖杉（三尖杉酯碱）、长春花（长春新碱）、青黛（靛玉红）、冬凌草（甲素、乙素）、山豆根（苦参碱）、肿节风（挥发油、总黄酮）、藤黄（藤黄酸）、斑蝥（斑蝥酸钠）、山慈菇（秋水仙酰胺）、龙葵（龙葵碱）、穿心莲、七叶一枝花、白花蛇舌草、白英（白毛藤）、半枝莲等。中药五味的现代研究五味：辛、酸、甘、苦、咸•辛味药主入肝、脾、肺经。主要含挥发油，其次为苷类、生物碱等。主要分布于芳香化湿药、开窍药、温里药、解表药、祛风湿药和理气药中。能行能散，具有健胃、化湿、开窍、行气等功效。•常用的芳香化湿药（厚朴、广藿香、苍术、佩兰等）均为辛味药，含有芳香性挥发油，健胃是其重要作用。•常用的开窍药（麝香、冰片、苏合香、石菖蒲、樟脑、蟾酥）均为辛味药，除蟾酥外也主要含挥发油，具辛香走窜之性。开窍药能使神志昏迷的病人苏醒。麝香、冰片、苏冰滴丸、冠心苏合丸具有扩张冠脉、抗心肌缺血、抗心绞痛的作用。•辛味药在温里药、解表药、祛风湿药和理气药中也占有较高的比例。•酸味药包括单酸味、单涩味、酸涩味。主入肝、脾、肺经。单酸味药主要含有机酸类成分，单涩味药主要含鞣质，酸涩药也含有大量的鞣质。如五倍子、诃子、石榴皮。鞣质具有止泻、止血、治疗烧伤、促进胃溃疡愈合等多种作用。•甘味药包括：性寒凉者、性平者、温热者。主入肝、脾、肺经。绝大多数的消食药、补益药和养心安神为甘味药。甘味补益药能补五脏气、血、阴、阳之不足，能补充营养、强壮人体，增强和调节机体免疫功能，提高抗病能力。•苦味药包括：寒凉性者、温热性者、平性（最少）。主入肝经。苦味药中苦寒药“苦”、“寒”为生物碱和苷类。常用的清热燥湿药和攻下药多是苦味药。清热药中的苦寒药如黄连、黄芩等主要含生物碱，具有抗菌、抗炎、解热等作用。栀子、知母等主要含苷类成分，具有抗菌、解热、利胆等作用。苦寒泻下药大黄和番泻叶含番泻苷，具有泻下、抗菌和止血作用。•咸味药数量较少，主要分布在化痰药和温肾壮阳药中，多为矿物类和动物类药材。主入肝、肾经。主要含有碘、钠、钾、钙、镁等无机盐成分。化痰药中的咸味药如海藻、昆布等均具有化痰、软坚的功效。温肾壮阳药中的咸味药如鹿茸、海马、蛤蚧、紫河车等。咸味与温热性相合，具有补肾温阳的功效。中药升降浮沉理论研究现状•向上向外的作用称为升浮。•向下向内的作用称为沉降。•升浮药具有升阳、举陷、解表、祛风、散寒、开窍、催吐、温里等功效。•沉降药则具有潜阳、降逆、止咳、平喘、收敛、固涩、清热、泻火、渗湿、通下等功效。中药归经理论研究现状•“归”是指药物作用的归属，即指药物作用的部位。•“经”是指经络及其所属脏腑。•归经就是药物作用选择性地归属于一定的脏腑经络。•53种壮阳中药全部入肾经，符合“肾病用肾药”的药性理论。•桔梗、款冬花能治疗咳嗽气喘的肺经病，归肺经。•天麻、全蝎、羚羊角能治疗手足抽搐的肝经病，归肝经。•黄连可泻心火、除心烦，归心经。•黄芩偏于泻肺火、清肺热，归肺经。•大黄能泻下，可治疗实热、便秘，归大肠经。•具有抗惊厥作用的钩藤、天麻、羚羊角、地龙、牛黄、全蝎、蜈蚣等22种中药均入肝经，与中医理论认为“肝主筋”、“诸风掉眩，皆属于肝”相吻合。•有泻下作用的大黄、芒硝、番泻叶等入大肠经，符合大肠是传导之腑的中医理论。•有止血作用的仙鹤草、白及、大蓟等入肝经，符合“肝藏血”的中医理论。•有止咳作用的杏仁、百部、贝母等有祛痰作用的桔梗、前胡、远志等四种中药，有平喘作用的麻黄、地龙、款冬花等符合“肺主呼吸”、“肺为贮痰之器”的中医理论。归经与药动学的关系•中药的有效成分在体内的分布情况与归经间存在相关性。如鱼腥草素→肺，川芎嗪→肝。•其他学说与微量元素的关系：认为微量元素也是中药的有效成分，是中药归经的重要物质基础之一。与环核苷酸的关系：通过调节体内环核苷酸（cAMP、cGMP）含量而起作用，环核苷酸含量变化显著的脏器，与各药传统的归经有较大的相近性。与受体学说的关系：中药与相应受体有较大的亲和力，是中药归经理论的基础。如细辛归心经，其含消旋去甲乌药碱具有兴奋心肌β1受体作用。对中药有毒和无毒的现代认识•中药不良反应的表现类型急性毒性反应长期毒性反应过敏反应致畸胎、致突变及致癌作用急性毒性反应•对中枢神经系统的毒性反应常见中毒症状：唇舌和肢体发麻、头痛、眩晕、烦躁不安、意识模糊、抽搐、惊厥、昏迷、瞳孔缩小或放大、牙关紧闭、甚至死亡。中药：马钱子、川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、细辛、生天南星、黄药子、苦豆子等。•对心血管系统的毒性反应常见中毒症状：心悸、胸闷、心律失常、血压升高或降低、循环衰竭、甚至死亡。中药：含乌头碱类的药物如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等；含强心苷的药物如蟾酥、罗布麻叶、万年青、黄花夹竹桃、北五加皮等。•对呼吸系统的毒性反应常见中毒症状：呼吸困难、咳嗽咳血、急性肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸衰竭、甚至窒息死亡。中药：苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、白果、商陆等。•对消化系统的的毒性反应寒凉性的中药大剂量口服后常有胃肠道刺激作用。黄芩、芒硝等可引起胃部不适；黄连、苦参等可引起恶心；鸦胆子、苦参、青蒿等可引起呕吐；生大黄、番泻叶、芫花等可引起腹痛；巴豆、黄芩、黄连等可引起腹泻；苍耳子、黄药子、雷公藤等可产生肝损害。•对泌尿系统的毒性反应常见毒性症状：腰痛、浮肿、尿频、尿少、尿闭、尿毒症、肾功能衰竭等。对肾脏有毒性的中药有：斑蝥、木通、马兜铃、粉防