CSCO大肠癌

林奇综合征相关大肠癌多中心研究计划复旦大学附属肿瘤医院徐烨目录遗传性大肠癌林奇综合征国内外研究进展多中心研究计划遗传性大肠癌•目前，恶性肿瘤已经成为我国人口首要的死亡原因和重要的公共卫生问题。随着临床对肿瘤的深入研究和逐渐认知，肿瘤的遗传因素越来越受到关注。•遗传性肿瘤呈现出年轻、多发的临床特征，且可在家系中传递，对多个成员造成严重的健康危害。•随着基因组学时代的开启，多种遗传性肿瘤的发病原因和预防机制逐渐被揭开，其中最典型的当属遗传性大肠癌及其相关综合征的研究。•根据国家癌症中心调查数据显示，2015年全国预计新增大肠癌376300例，死亡191000例，均位居第五*。•大部分大肠癌呈散发，但家族性肿瘤综合征在肠癌中也很常见。估计约有10-30%的患者具有家族聚集现象，其中5-6%与研究较为明确的多种遗传综合征明确相关。*CancerstatisticsinChina,2015,CA-CancerJClin.2017GeneticsusceptibilitytoCRCWelldefinedinheritedsyndromes•Lynchsyndrome(alsoknownasHNPCC)•familialadenomatouspolyposis•MUTYH-associatedpolyposisOtherentities•Muir-Torre•Turcot•Gardner•Cowden•Bannayan-Riley-Ruvalcaba•Peutz-Jeghers•juvenilepolyposis•serratedpolyposissyndromesInheritedSyndromeGeneAssociation结直肠卵巢乳腺子宫胃胰腺其他林奇综合征MLH1MSH2MSH6PMS2EPCAM√√√√√√家族性腺瘤息肉病APC√√√MUTYH相关息肉病MUTYH√√错构瘤综合征PTEN√√√√黑斑息肉综合征STK11√√√√√√√李法美尼综合征TP53√√√√√√√幼年息肉综合征SMAD4BMPR1A√√√结直肠癌的发病机制：多基因参与遗传学特点连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传）发病年龄早多处原发癌患者及亲属相关器官的肿瘤易感性提高男女遗传度相等，即一级亲属携带几率为50%一、重视度低、知晓度低二、遗传性肠癌并不罕见-25%结直肠癌患者有家族史-近10%明确致病基因Lynch,FAP,MAP,PJS,JPS,PTEN错构瘤综合征，Li-Fraumeni综合征（p53）,聚合酶校正相关性息肉（POLE,POLD1）三、临床表现复杂：表现为综合征-相同表型不同基因型-相同基因型不同表型1、大约20%的结肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或浸润性癌患者，其一级亲属患结直肠癌的风险增加。2、对于遗传性结直肠癌，NCCN指南要求患者通常在进行基因测序前进行2轮的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。3、为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达；分析微卫星不稳定性。在欧洲的ESMO指南中，倾向以70岁作为界限，选择以一种替代策略（即仅对小于70岁的肠癌患者或虽然大于70岁但符合Bethesda标准的肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测）代替原有的对所有结直肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测NCCN指南ESMO指南2003年我国开始成立遗传性大肠癌学组林奇综合征•是最重要的遗传性大肠癌综合征•常染色体显性遗传•外显率70-90%•约占所有大肠癌的2-4%•由Wathin于1913年首先报道•Lynch首次系统提出临床病理特征•发病年龄较早，中位年龄约为44岁•肿瘤大多位于近端结肠•多原发结直肠癌明显增多•肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌等发病率较高•低分化腺癌、粘液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集•肿瘤大多呈膨胀性生长，而非浸润性生长•预后好于散发性大肠癌•以临床病理特征和家族史为基础作出诊断•1990年国际HNPCC合作组织（ICG-HNPCC）制定了Amsterdam标准——Amsterdam-ⅠCriteria•1998年ICG-HNPCC又提出了修正诊断标准——Amsterdam-ⅡCriteria•日本大肠癌学会于1991年提出了日本HNPCC临床诊断标准Amsterdam标准Ⅰ家族中至少有3例或3例以上的结直肠癌患者，其中至少有1例患者为其他两例的一级亲属家族中至少在连续两代发生结直肠癌家族中至少有1例患者的发病年龄＜50岁排除家族性息肉病Amsterdam标准Ⅱ家族中3例以上患有组织学证实的Lynch相关肿瘤*，其中1例患者为其他两例的一级亲属肿瘤累及连续的两代人至少1例发病年龄＜50岁排除家族性息肉病改良的Bethesda标准50岁之前诊断的结直肠癌同时性和异时性的多原发结直肠癌和Lynch相关肿瘤患者，年龄不限＜60岁的结直肠癌，病理表现为高度微卫星不稳定性（MSI-H）相关的特征【肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩（Cronh’s）病样淋巴细胞反应，粘液或印戒细胞癌，髓样组织分化】结直肠癌诊断时已有至少1例的一级亲属诊断为Lynch相关肿瘤*，其中1例年龄＜50岁结直肠癌诊断时已有至少两例的一级和二级亲属诊断为Lynch相关肿瘤*，年龄不限。*Lynch相关肿瘤包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿肿瘤、小肠癌和中枢神经系统肿瘤。•根据我国情况，中国抗癌协会大肠专业委员会曾提出了中国人HNPCC筛检标准：•家系中至少有2例组织病理学明确诊断的大肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合以下一条:•（1）至少1例为多发性大肠癌患者（包括腺瘤）；•（2）至少1例大肠癌发病早于50岁；•（3）家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。《中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案》普筛年龄＜70yr&符合Bethesda标准年龄70yr者敏感性95.1%（95%CI，89.8%-99.0%）特异性95.5%（95%CI，94.7%-96.1%）成本效益更佳：4.9%LS漏诊；35%避免MMR基因测序Ladabaumetal.AnnInternMed.2011.PROSANDCONSOFMULTI-GENETESTINGFORHEREDITARYCOLORECTALSYNDROMESPROS•Moreefficienttestingwhenmorethanonegenemayexplainpresentationandfamilyhistory.•Higherchanceofprovidingprobandwithpossibleexplanationforcauseofcancer.•Competitivecostrelativetosequentiallytestingsinglegenes.CONS•Higherchanceofidentifyingpathogenicmutationsforwhichclinicalmanagementisuncertain.Estimatessuggestthat3%–4%ofmutationsidentifiedarenotclearlyclinicallyactionable,suchasfindingamutationinamoderate-riskgeneforwhichmanagementisunclear.•Higherchanceofidentifyingvariantsofuncertainsignificancethatarenotactionable;reportedratesoffindingvariantsofuncertainsignificancerangefrom17%–38%.•Higherchancethatpatientwillmistakenlyreceiveovertreatmentandoverscreeningifvariantsofuncertainsignificanceormutationsforwhichclinicalmanagementisuncertainareincorrectlyinterpreted.多基因检测：对遗传性癌症的多基因检测的引入迅速改变了对高危患者及其家属的临床治疗方法。基于下一代测序技术，这些测试同时分析一组与特定家庭癌症表型或多个表型相关的基因。NCCNGuidelinesv2017.2-个人病史和家族史符合多个综合征特征（如家族史同时可以用HBOC和LS解释）-组织学不确定的肠息肉-家族史不符合特定的筛查指南，但遗传风险不能排除-相关癌症倾向的患者，家族史有限或未知-一线基因测试不确定后的二线测试-腺瘤息肉病（APC,MUTYH,POLE,POLD1）-家族已知特定突变且无其他多基因检测必要-家族病史强烈倾向于特定的遗传综合征的一线测试考虑多基因不考虑多基因国内外研究进展第一作者（发表年度）家系筛选标准突变率（MLH1，MSH2，MSH6）Wang（2002）24Amsterdam15，Japanesestandard93/24,12.5%Zhao（2006）31Amsterdam15，Japanesestandard168/31,25.8%Fu（2007）76AmsterdamII27，Japanesestandard28，BethesdaII2125/76,32.9%Luo（2004）5Amsterdam6，Japanesestandard63/5,60%Wang（2006）31Chinesestandard17/31,54.8%Jin（2007）10ReviseBethesdastandardCai（2001）4Amsterdam4/4,100%Cai（2003）58Amsterdam24，Japanesestandard15，Bethesda1916/58,27.6%Cui（2004）12Amsterdam，Japanesestandard6/12,50%Wang（2006）12AmsterdamII4/12,33.3%Liu（2014）116Amsterdam32，Fudanstandard28，ReviseBethesdastandard5632/116,27.6%Li（2007）1AmsterdamI-李晓芬，等.中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范.中国癌症杂志.2015.上述列表中共12个研究，包含244个家系，检出MMR胚系突变141个，其中MLH1胚系突变75个（53.2%），MSH2胚系突变60个（42.6%），MSH6胚系突变6个（4.2%）-大部分单位仅做了MLH1和MSH2，目前尚无PMS2和EPCAM基因胚系突变的报道。李晓芬，等.中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范.中国癌症杂志.2015.Cancerriskandsurvivalinpath_MMRcarriersbygeneandgenderupto75yearsofage:areportfromtheProspectiveLynchSyndromeDatabase.近期一项观察性的国际多中心研究，对3119个病例累计随访观察24475年（平均7.84年）。MLH1、MSH2和MSH6突变携带者在75岁的结直肠癌发病率分别为46%、43%和15%。46%43%10%21%8%17%1%43%57%17%10%25%32%5%15%46%13%7%11%18%1%0%10%20%30%40%50%60%结直肠癌子宫内膜癌卵巢癌上消化道泌尿道前列腺癌脑肿瘤MLH1MSH2MSH6*上消化道包括胃、十二指肠、胆管及胰腺PålMølleretal.Gutdoi:10.1136/gutjnl-2017-314057Cumulativeincidencesofcolorectalcancer,