癫痫的内科治疗(汤业磊)

1癫痫的内科治疗汤业磊浙二医院神经内科癫痫治疗的必要性•常见多发病发病率国外11-13.4/10万/年国内35/10万/（1982，李世绰）患病率国外4-6‰国内3.5-4.8‰新近的调查7‰•严重影响病人的身心健康•家庭及社会问题癫痫是可治疾病•内科治疗80%左右的病人经过合理充分的AEDs治疗，Epi发作控制满意。•外科治疗药物难治性Epi。治疗目的及步骤•目的控制癫痫发作，避免长期治疗所伴有的不良反应，改善病人生活质量，帮助病人保持或恢复精神社会活动及业务活动。•步骤—Epi，Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断—AEDs治疗的决定—确定药物治疗的具体实施（药物种类、剂量、治疗前后的实验室检查）药物治疗原则（1）AED治疗决定a•第一次Epi发作—单次发作后的复发率16-81%。差别源于方法学。一个前瞻性研究显示，1年内复发率67%，3年内78%—原则上暂不予治疗，但要结合EEG所见及脑部有无器质疾病及病人的态度等•2次以上发作如间隔期不长，应开始治疗•有明确促发因素如热惊厥、酒精或药物戒断性发作，一般不主张开始治疗•良性Epi综合征（RolandicEpi；良性枕叶及良性情感性Epi）－特征NS检查及N.影像正常预后良好，青少年中后期缓解，无长期行为及认知功能障碍－治疗目的预防复发－约1/2的病人需要治疗—发作频繁、相对严重，父母、儿童本人对发作担忧。药物治疗原则（1）AED治疗决定b药物治疗原则（2）根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药ILAE指南（2002年）·遵循循证医学的原则·对每种具体的AEDs根据文献报导进行同等的严格的评价·以后每年复阅文献，反映新的资料和分析，给临床医生以指导。药物治疗原则（2）根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药推荐证据的类别AⅠaⅠRCTs的Meta分析individualRCTBⅡaⅡbⅢ无RCT准经验性研究比较性的，关联性的或病例研究CⅣ专家意见ILAE指南原则药物治疗原则（2）根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药ILAE指南：部分和继发全身发作firstLineCBZsecondlineTPM,LTG,OXC,PHT,VPA•优点耐受性（LTG），药动学（LTG,OXC）非肠道配方（PHT,VPA）•缺点花费（LTG,OXC），慢滴定（LTG）长期副作用（PHT,VPA）•安全性和/或体重（TPM）可能作为选择初始治疗的根据。药物治疗原则（2）根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药ILAE指南：全身性发作和特发性全身性癫痫的单药治疗•少数1级水平的RCTs在特发性全身性癫痫未显示出有效性的明显差异•治疗选择根据副作用及其它特点•ILAE推荐－仅为全身性发作1stVPA2ndTPM,LTG－少年肌阵挛1stVPA2ndTPM,LTG－失神发作1stESM,VPA2ndTPM,LTGILAE指南：脑病性癫痫治疗指南•Lennox－Gastaut综合征1st：TPM，FBM，LTG2nd：BZDs，VPA，VGB，ZNS，PB•West综合征1st：激素，VPA，VGB2nd：TPM，LTG，ZNS，BZDs，VitB6药物治疗原则（2）根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药药物治疗原则（3）单药治疗为宜•多药合并治疗的弊端：★药物的相互作用：★增加慢性中毒的机会二种不同药物有相同的作用（如VPA与PB嗜睡及木僵）★增加病人的经济负担•只在主要AEDs治疗失效时，才用二种药物联合治疗。疗效中毒症状发作血药浓度药物治疗原则（4）药物剂量及给药方法a.许多药物血药浓度与药效的相关程度明显大于剂量与药效的相关程度•给药方案的个体化--血药浓度监测作用：清晨空腹取血（晨药不服）充分发挥AED的治疗作用减少药物过量中毒的发生指导特殊人群的用药减少合并用药合并用药药物之间相互作用⑥了解病人的依从性药物治疗原则（4）药物剂量及给药方法b.•宜从小剂量开始，逐渐调整到既能控制发作，又不产生中毒反应的剂量--血药浓度监测为主要依据已有效控制发作，但血药浓度在有效浓度之下，不需增加剂量；未有效控制，浓度在有效药浓度范围下限，无毒性反应—适当增加剂量；未有效控制，未达有效药浓度，无毒性作用—适当增加剂量；未有效控制，已达有效药浓度高限—需换药或加药；出现不良反应，已论血药浓度是否超过有效药浓度，均应减量。药物常规剂量儿童成人mg/kg.dmg/d有效血清水平(ug/ml)半衰期(h)给药次数达稳态血浓度时间(天)PHTCBZPBPRMVPACZPESM3-810-242-410-2015-600.03-0.310-15200-400300-120090-150500-1500600-18004-6500-150010-208-1215-405-1550-1000.01-0.0540-10024612496121028-1525-4040623-41-243-4227-213-414-213-42-377-10药物治疗原则（4）药物剂量及给药方法c.※剂量间隔少于药物半衰期的1/3～1/2，以减少峰及谷浓度之间的波动。药物治疗原则（5）换药当确认一种AED无效，需要换另一种AED时，宜递减旧药，递增新药。一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间（一般为药物半衰期的5-7倍，由此可见，半衰期愈长，达稳态血浓度所需时间愈长）。因此，在换药时，为避免新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频，新药与旧药应重叠应用，重叠的时间应根据药物的达稳态时间。药物治疗原则（6）减停药•停服AED可能是一个困难的问题，因为存在停药后的复发问题。一般2-4年没有发作方可考虑减停AED，但要参考脑损害的体征，Epi的病程、发作类型、频率、EEG及病人的工作性质等需一种以上AEDs控制发作的病人难于控制的发作有TCS病史的人EEG有异常（停药时）•以缓慢逐渐减量为宜：一般需3~6个月或更长。复发危险↑一线AEDs•一线AEDsPHTPBVPACBZCZPEXMPM•医生应了解每种AED的适应症，药动学特征，与其它药物的相互关系及可能的不良反应。如PHT—0级药代有效和中毒作用的狭小治疗比—肝酶诱导剂降低口服避孕药的血浆浓度加速primidone代谢为Pb—长期治疗→齿龈增生，翘毛↑，皮下组织变厚。—对GTCS、PS、TS有效—加重失神发作所有AEDs均有毒副作用，但很多这些作用是剂量相关的，可通过剂量的调整防止发生，一旦发生可减低剂量或通过撤药得到改善，严重的副作用是少见的，但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。抗Epi药的毒副作用a.抗Epi药的毒副作用a.剂量相关的副作用多出现在给药初期及增量时急性毒副作用特异性反应与剂量无关AED毒副作用可能由免疫介导反应性、个体因素（遗传－对药物的不寻常敏感性）慢性毒副作用常常延缓或隐袭发生，可能与血清浓度的升高或治疗时间有关抗Epi药的毒副作用b.急性毒副作用CBZ特异反应----皮疹、紫瘢、嗜伊红C.增多淋巴腺病等，其中皮肤改变为多，粒C缺乏症或再障（2/575000）剂量相关头晕、协调障碍、困倦。VPA•肝脏毒性：似乎由于特异反应所致，多见于治疗之初6个月之内，以儿童为多特别是合并用药。•血氨增高：最明显的是与PHT、PB合并应用时。•胰腺炎：是少见的合并症。在VPA治疗的病人如发生严重的腹泻、呕吐应想到此种可能。•血液学改变较少见：中性WBC或PLT↓抗Epi药的毒副作用c.急性毒副作用CZP•偶有皮疹出现。•治疗初期困倦、共济失调、头晕、肌张力↓•行为异常：破坏攻击行为、不安、激惹等。常见于儿童。PHT•特异反应——麻疹样皮疹（少见），淋巴腺病。•剂量相关——眩晕、震颤、共济失调等小脑体征，谵妄、精神症状PB•过敏反应:皮疹发病率低•剂量相关：镇静作用，共济失调，构音障碍。抗Epi药的毒副作用d.特异性反应皮疹、多形性红斑胰腺炎剥脱性皮炎结缔组织病Stevens－JohnsonsynPLT减少症粒细胞缺乏症淋巴腺瘤再障肝衰抗Epi药的毒副作用e.慢性毒副作用(1)脑病•PHTA.亚急性or慢性PHT脑病——通常与较高的血清药物水平有关，以隐袭的智能及行为衰退为特征，认知功能可能有损害，Epi发作频率可能，发作表现也可能改变。B.小脑的功能障碍——除急性中毒外，大剂量或长期的PHT治疗后出现持久的小脑症状。•PB认知功能障碍——即使在有效血清水平也可能出现情绪（抑郁）行为及认知功能损害，儿童行为障碍发生率超过50%，危险性最大的是有器质性疾患的儿童。•VPA减少精神运动的速度，抑制视-空觉分析的综合。抗Epi药的毒副作用f.慢性毒副作用(2)周围N病单独用PHT治疗的病人，大约30%临床上或电生理研究提示有周围N病，但多为临床下的。CBZ也可引起轻度MCV,SCV的减慢。（3）肝脏长期应用具肝酶诱导的AEDs,引起内源及外源性物质广泛代谢活动的改变。PHT是强的诱导剂，PB次之，VPA及CBZ较弱。抗Epi药的毒副作用g.慢性毒副作用(4)叶酸缺乏PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平↓，以PHT为著。根据多数作者的意见其发生率为27~91%，血清叶酸水平低于正常的50%，特别是三种药联合应用时。叶酸缺乏的机制尚不十分清楚，一般认为：AEDs酶诱导酶叶酸缺乏尿中排泄叶酸酸硷度改变胃肠道叶酸吸收↓•在DNA的合成中需叶酸，叶酸缺乏与N精神症状的发生及大红C.贫血有关。抗Epi药的毒副作用h.慢性毒副作用(5)骨代谢异常酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨病、发作。药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。（6）免疫障碍：部分病人血IgA，PHT可引起T细胞功能唾液IgA→牙龈炎症易感性PHT在齿龈增生中起作用以T细胞为介导的免疫反应AEDs抗Epi药的毒副作用i.慢性毒副作用(7)内分泌系统PB及PHT可的松的代谢作用男性睾丸素LH、FSH、催乳素水平、游离睾丸素女性雌激素代谢加速（VPA及CZP除外）避孕药失效PHT及CBZ游离甲状腺素水平CBZ及VPA体重抗癫痫新药自1978年最后一个一线AEDVPA用于治疗癫痫以来，在沉寂了20年以后，于90年代才有了突破性进展，先后有多种新的AEDs问世，开辟了癫痫药物治疗的新时代。新AED开发及用于临床的特点：*是在对CNS神经传递的特性基础上开发的。兴奋性神经递质抑制性神经递质*开发新型AED的努力着眼于部分性发作的控制。*临床试验的特点：－对难治性部分性发作病人的添加试验－试验设计常常是针对有效性及耐受性－试验对象常常排除老年人及儿童在脑功能的作用新AED作用机制AEDsNa+Ca++GABAaGlutamateCarbonicanhydraseLTG++++VGB+++TGB+++GBP+++FBM+++++TPM+++++++理想的AEDs•疗效好•无严重不良反应•不产生耐药性及戒停综合征•药代学-口服吸收迅速-没有活性代谢物-生物利用度高-肾脏清除-无酶诱导作用-半衰期长-无或很少药物间-线性药动学相互作用•广谱•价廉新AEDs药动学特点FBMGBPLTGTGBTPMVGB吸收2-6h2-3h1-3h1-2h1-4h1-2h生物利用度90%35-60%98%90-95%80%60-80%蛋白结合22-25%055%96%15%0半衰期15-23h6-7h15-60h5-8h18-23h5-7h酶诱导+00000药物间作用CBZ↓，CBZ-E↑VPA↑，PHT↑PB↑0VPA延长它的半衰期VPA↓(轻度)PHT浓度↑？PHT↓清除一级药动一级一级一级一级一级*CBZ-E卡马西平环氧化物AEDs有效性新AEDs对各种类型癫痫的治疗作用癫痫类型FBMGBPLTGTPMTGBVGB部分(SPS,CPS)++++++强直－阵挛++++++失张力发作++肌阵挛++失神(典型,非典型)++强直+LGS++++West综合征++(可作为一线药)新AEDs安全性Felbamate-再生障