比伐卢定抗凝机制篇

比伐卢定抗凝机制目录传统抗凝药物作用靶点及分类比伐芦定创新机制带来更多临床获益凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点外源性凝血途径XIaIXaXaⅡa（凝血酶）Ⅰ（纤维蛋白原）纤维蛋白XIIa内源性凝血途径VIIa血管内皮损伤组织损伤XIIXIIXXVII（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）Ⅱ（凝血酶原）Ⅴ、Ca2+、PF3Ca2+、Ⅷ磺达肝癸钠比伐芦定肝素、依诺肝素•凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同，但最终都会抑制凝血酶的功能抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1854-64.1.指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估2.根据缺血和出血风险评估、抗凝药物的疗效和安全性优化药物选择3.减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标出血危险缺血危险抗凝治疗传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测•1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”），通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性•普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手段，且价格低廉•普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等•普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长•20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。•与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素•LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子•磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增加，快速抑制Xa因子•磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术（2011美国ACCF/AHA/SCAIPCI指南中评为ⅢC级）戊糖分子量1728d只有抗Xa活性InternationalJournalofSurgery.2011;38(12):828-832出血风险肝素抗凝尽管不断进步和创新，肝素类抗凝药物存在局限性•高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出血的关系，增加出血风险目录传统抗凝药物作用靶点及分类比伐芦定创新机制带来更多临床获益比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合•比伐芦定是凝血酶高亲和力和高特异性的直接抑制剂•比伐芦定提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应WeitzJIetal.ThrombRes.2002;106:V275-V284.比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶•比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（％）Dataonfile.TheMedicinesCompany,Parsippany,NJ.87.0%100.0%96.0%100.0%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%游离凝血酶结合凝血酶0.5μM比伐芦定1.0μM比伐芦定比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测Biol.Pharm.Bull.2011,34(12):1841—184810000比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定•比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min•比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，静滴结束后，血药浓度迅速降低临床药理学,2014,19(7):785-788110%0.010.11101001000比伐芦定浓度(mcg/mL)血小板聚集率（%）凝血酶(0.5U/mL)治疗血浆水平范围9070503010比伐芦定不激活血小板CoughlinSR,Nature2000WeitzJ,etal.AmJCardiol2001.AnandSXetal.AmJCardiol.2007对照组血小板肝素组血小板比伐芦定组血小板比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1to1.0U/mL给药30分钟后的健康受试者血小板0%10%20%30%40%50%60%401550%20%40%60%80%100%40155SchneideretalCorArDis2006肝素1.2U/mL肝素2U/mL肝素+依替巴肽比伐芦定P表达血小板百分比血小板活化百分率结合PAC-1血小板百分比凝血酶U/mL凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂肝素1.2U/mL肝素2U/mL肝素+依替巴肽比伐芦定比伐芦定特点小结是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合与凝血酶的结合过程是可逆的抗凝效果可预测，且耐受性好不激活血小板半衰期短，T1/2=25分钟比伐芦定中国人群循证证据：BRIGHT研究JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.23233BRIGHT研究2015年发表于JAMA杂志，研究由：•我国韩雅玲院士牵头•自2012年8月-2013年6月•中国82家中心•随机入组2194例患者BRIGHT：比伐芦定显著减少NACE和出血事件JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.23238.84.113.27.517.012.30.02.04.06.08.010.012.014.016.018.0NACE出血比伐芦定肝素肝素+替罗非班（%）30天一级终点事件和二级终点事件P=0.008BIVvs.UFHP0.001BIVvs.UFH+替BIV比伐芦定；UFH普通肝素组间P0.001BRIGHT：比伐芦定不增加支架内血栓JAMA.2015;313(13):1336-1346.doi:10.1001/jama.2015.232330天安全终点（%）0.60.10.90.70.71.100.20.40.60.811.2支架血栓形成血小板减少比伐芦定肝素钠肝素钠+替罗非班组间P=0.77组间P=0.07MACE发生率两者相当——比伐芦定组4.9%VS.肝素组5.7%AmJCardiol2012;110:599–606比伐芦定组大出血发生风险较肝素组显著降低45%AmJCardiol2012;110:599–606比伐芦定组死亡率较肝素组显著降低36%AmJCardiol2012;110:599–606我国指南推荐比伐芦定用于PCI围术期人群推荐内容推荐级别证据水平SCAD如有肝素诱导的血小板减少症，使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg/kg/h维持至术后4h）IC高出血风险患者，使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg/kg/h维持至术后3~4h）IIaANSTE-ACSPCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg·kg-1·h-1维持至术后3~4h）作为普通肝素合用GPI的替代治疗IASTEMIPCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg·kg-1·h-1维持至术后3~4h）IA2016中国PCI指南SCAD：稳定性冠心病总结•比伐芦定创新机制突破传统抗凝药物局限性——特异性的直接凝血酶抑制，直接作用于凝血酶II因子，即刻起效，半衰期短，不会诱导激活血小板，平衡抗凝和出血关系•国内外指南推荐比伐芦定用于PCI围术期抗凝