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药剂学中国药科大学药学院药剂学教研室1.掌握:(1)重要概念与常用术语(2)常用剂型的定义、特点、质量要求(3)典型剂型的制备(4)制剂的常用辅料、处方设计(5)新技术与新剂型的概念(6)影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施(7)生物药剂学及药物动力学的主要内容(8)药物制剂的配伍与相互作用2.熟悉(1)制剂的基本理论(2)一般剂型的制备(3)制剂的包装和贮存3.了解(1)药剂学的任务和发展(2)制剂中的常用设备第一章绪论一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念剂型:适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式(某一品种可以制成不同的剂型)制剂:根据标准,制备的药物应用形式的具体品种(某一剂型中含有不同的具体品种)2、方剂和调剂学的概念3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。二、药物剂型概论1、剂型的重要性1)改变作用性质、作用速度;2)降低(或消除)毒副作用;3)提高靶向性、影响疗效;4)提高药物稳定性2、剂型分类1)按给药途径(临床)胃肠道非胃肠道(注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道)2)按分散系统(研究)按药物粒子大小(分散度)排序:低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂气体分散型(溶液、乳剂、混悬剂)3)按形态(大众化)固、液、气、半固体(本药剂学为综合分类)三、药剂学的任务1)基本理论的研究;2)六个研发:新剂型;新辅料;新设备;中药;生物技术制剂;医药新技术。四、药剂学的分支学科1)物理药剂学2)工业药剂学3)生物药剂学4)药物动力学5)临床药学五、药剂学的发展六、药典与处方简介1、药典1)药典的概念:一个国家收载药品标准、规格的法典2)药典的特点A、权威编辑出版;B、政府执行,有法律约束力;C、收载药品--------疗效确切、副作用小、质量稳定(制剂3要素);并且明确质标;D、反映医药科技与生产的水平。3)中国药典的主要构成凡例(总说明)正文(主要内容)附录(制剂通则和通用检查方法)(制剂通则:剂型的概念、一般标准、常规检查方法等)2、处方处方的概念医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。类型法定处方:药典、部标、国标收载的,有法律约束力;协定处方:根据本医院或本地区需要制定,医院药剂科用于常用药物大量配置和贮存;医师处方:医师对个别病人用药的书面文件,具有法律、技术、经济意义;第二章片剂(Tablets)一、概述1.片剂概念和特点1)概念:药物+辅料→均匀混合→片状制剂2)特点:A、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低;B、运输、贮存、携带、使用方便;C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。2.种类和质量要求1)分类及基本定义(关键词):普通压制和包衣片咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片泡腾片、分散片(21℃±1℃、3分钟、180μm)多层片、植入片(无菌)、溶液片(外用)缓、控释片2)质量要求硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等二、片剂常用辅料分为四类:填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂常用品种主要性质、特点缺点应用淀粉稳定、吸湿小、外观好;可压性差与可压性好的辅料同用糖粉粘合力强、外观好吸湿性大口含片糊精易溶热水,乙醇不溶;强粘合性;麻点、水印;崩解或溶出延迟乳糖优良、价贵,无吸湿,稳定,流动性好,可压性好,外观好。直接压片可压性淀粉(预胶化淀粉)Starch流动性、可压性好;具有润滑性、粘合性;有崩解作用;直接压片微晶纤维素(MCC)可压性好,较强结合力→片硬度↑(干粘合剂)直接压片甘露醇微甜、清凉;咀嚼片无机盐稳定、微溶于水;外观好、硬度崩解好主要为钙盐无机盐1、填充剂2、润湿剂(起粘)和粘合剂常用品种主要性质、特点应用润湿剂水乙醇30-70%遇水易分解、中药浸膏粘合剂高分子材料粘性溶液淀粉浆8-15%糊化羧甲基纤维素钠CMC-Na1-2%溶于水,不溶有机溶剂、粘性强用于可压性差的药羟丙基纤维素HPC2-5%溶于冷水和部分有机溶剂(醇)湿法制粒直接压片羟丙甲基纤维素HPMC2-5%冷水溶液甲基纤维素MC溶于水乙基纤维素EC溶于有机溶剂缓控释制剂水敏感性药物聚乙烯吡咯烷酮PVP3-5%可压性差药3、崩解剂(吸水膨胀或产气)常用品种主要性质、特点应用干淀粉(含水8%)吸水性较强有一定的膨胀性水不溶性或微溶药物羧甲基淀粉钠CMS-Na1-6%性能优良,吸水体积膨胀300倍低取代羟丙基纤维素L-HPC2-5%吸水体积膨胀500-700倍交联PVP水中迅速溶胀,不形成凝胶;性能优交联羧甲基纤维素钠CCNa不溶于水,吸水溶胀;与CMS-Na合用效果优泡腾剂碳酸氢钠+酸(避免受潮)泡腾片崩解剂加入方法:内加(25-50%)、外加(75-50%)或内外加(片重的5-20%)4、润滑剂(助流、抗粘、润滑剂)常用品种主要性质、特点应用硬脂酸镁MS疏水性、0.1~1%、片外观好;用量大影响崩解和溶出不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍微粉硅胶助流0.1-0.3%,价贵可直接压片滑石粉助流,可填补颗粒表面的凹陷。减少摩擦力。小于5%,一般0.1-3%氢化植物油疏水、液态、抗粘聚乙二醇、PEG4000、6000水溶性润滑剂月桂醇硫酸镁三、粉碎、筛分与混合(一).粉碎1、粉碎的概念将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。2、粉碎方法闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎3、粉碎设备球磨机:贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护冲击式粉碎机:万能粉碎机气流式粉碎机:超微粉碎(3-20μm)热敏性、低熔点、无菌胶体磨:混悬剂、乳剂4、影响因素物料的性质产品粒度要求粉碎设备(二).筛分1、筛分的概念将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。2、影响因素粒径范围、形状、含湿量、设备3、设备旋动筛:测定粒度分布;少量、剧毒、刺激性药物使用振荡筛:振荡具有三维性冲眼筛:金属、不易变形;适用药丸编织筛:金属及非金属;可用于细粉,对药物稳定注意:粉末粒度的分级(三).混合1、混合的概念两种以上组分的物质均匀混合的操作。2、混合方法搅拌、研磨、过筛小剂量、剧毒、贵重药物(等量递增)3、设备容器旋转(V型、水平转筒)和容器固定型(槽型)四、制粒、干燥与压片(一)、制粒1、制粒目的A、改善原辅料的流动性,增大物料的松密度,使空气逸出;B、改善了原辅料的粘合性、可压性;C、避免粉末分层;D、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀;E、避免细粉飞扬;F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。2、湿法制粒与干法制粒的方法3、其他制粒方法与设备特点挤压、流化、喷雾、高速搅拌(二)、干燥1、概念利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。2、方法操作方式-------连续及间歇;操作压力-------真空及常压;热量传递方式------传导、对流、辐射、介电。3、基本原理当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时,物料表面水蒸气扩散,物料水分气化,物料内部的水分向表面迁移。平衡与自由水(除去难易程度)结合与非结合水分(物理化学、机械)干燥速率(定义)和相对湿度RH4、干燥的影响因素恒速干燥阶段(类似纯水气化)受物料外部条件的影响,取决于物料表面水分的气化速率。降速干燥阶段,物料内部水分向表面扩散,取决于物料的结构、形状、大小。(注意:临界点、强化途径的概念)5、干燥设备箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻(三)、整粒与混合目的润滑剂和挥发油空白颗粒法(四)、压片压片的重要前提条件:良好的流动性和可压性压片机:单冲和多冲1、制粒压片和直接压片的方法(1)、湿法制粒压片制软材→制粒→干燥→整粒→总混→压片(2)、干法压片(遇湿热不稳定的药物)a.结晶压片;结晶性药物(可压性及流动性好)b.干法制粒;湿、热敏感性药物c.粉末直接压片;对辅料、压片机有较高的要求2、片剂成型片剂成型—物理压缩1)挤压颗粒→塑性及弹性形变→具有较大比表面积和自由能的新生颗粒以较强的结合力+静电力→片剂2)挤压颗粒→局部升温→熔融→重结晶形成固体桥→片剂3、片剂成型影响因素(1)药物可压性。塑性↑可压性好;弹性↑可压性差(2)熔点和结晶形态。熔点低,硬度大;立方和树枝状结晶可压性好,鳞状及针状结晶不能直接压片;(3)处方4大辅料。粘合剂量大,易成型;润滑剂量过大会降低颗粒间结合力(4)水分。适宜水分:润滑颗粒,使其靠近利于成型;利于形成固体桥;(5)压力和加压时间。压力大,加压时间长利于成型4、片剂制备中可能发生的问题及解决方法(1)裂片(2)松片(3)粘冲(4)片重差异超限(5)崩解迟缓(6)溶出超限(7)片剂含量不均匀5、固体制剂溶出理论Noyes-Whitney方程(溶出理论)用以说明固体药物的溶出规律:dC/dt=kSCsdC/dt--溶出速度K--为溶出速度常数S--溶出质点暴露于介质的表面积(药物粒子的表面积)Cs--药物的溶解度↑溶出度:↓药物粒径;共研磨;固体分散体;载体吸附6、片剂的崩解机理及影响因素1)崩解机理a、可溶性成份溶解形成孔洞,片状难以维持而蚀解溃碎;b、原颗粒间“固体桥”溶解,结合力消失;c、遇水产气辅料的存在;d、吸水膨胀,片剂结合力被瓦解;e、湿润性。吸水后产生润湿热,使内部空气膨胀,造成崩解。(2)崩解影响因素a、原辅料的可压性;可压性好,崩解慢。b、颗粒的硬度;颗粒硬度小,易压碎,片孔小,崩解慢。c、压片力;压力大,崩解慢。d、表面活性剂;疏水性片剂表面接触角大于900,水分无法透入空隙,崩解难;亲水性药物不加。e、润滑剂;疏水性润滑剂,不利于水分透入。f、粘合剂;粘合剂用量大,崩解慢;g、崩解剂;h、片剂贮存条件;五、包衣1.目的a、控释b、缓释c、掩味d、防潮、避光、隔离空气e、防止配伍变化f、改善外观2、种类a、糖衣b、薄膜衣;(胃溶、肠溶、水不溶衣)2、包衣方法1)滚转包衣:包衣锅2)悬浮包衣:流化或沸腾包衣3)压制包衣:干法包衣3、包衣设备普通包衣锅、高效包衣锅4、包衣材料与工序种类工序材料糖衣隔离层10%玉米朊乙醇液、15-20%虫胶乙醇液粉衣层糖浆+滑石粉交替无色糖衣糖浆有色糖衣糖浆+色素打光川蜡薄膜衣胃溶型高效包衣机↓包衣材料雾化喷入↓温风干燥↓固化50℃干燥HPMC、羟丙基纤维素(HPC)、PVP、丙烯酸树脂Ⅳ号(EudragitE型)肠溶型丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号(EudragitL、S型)邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)水不溶型EC、醋酸纤维素包衣辅助性辅料:增塑剂---丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯遮光剂---二氧化钛色素---苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素六、片剂的质量检查、包装储存1、外观性状2、片重差异3、硬度(29.4-39.2N)和脆碎度(1.0%)4、崩解度(15min、1h)、溶出度(30~45min,70%)和释放度5、包装七、片剂的处方设计及举例处方分析平均重量差异限度0.3g±7.5%≥0.3g±5.0%第三章散剂和颗粒剂一、粉体学简介粉体学概念、性质和粉体的应用1、粉体学概念研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。2、粉体的性质:1)粒径和测定方法熟悉筛、目、粒径的对应数值;2)比表面积3)空隙率4)密度真密度粒密度松密度(堆密度、表观密度)5)流动性(注意:休止角≤40o、流出速度)改善流动性的方法:制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂6)吸湿性(注意:CHR定义、混合物的CHR计算、意义)7)润湿性3、粉体在药剂学中的应用粉体颗粒的粒度将影响:1)外观、色泽、味道、含量均匀性2)毒副作用、释药速度、生物利用度3)稳定性(化学、物理)和制备工艺二、散剂1、散剂的概念和特点散剂的概念:一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。可内服或外用。散剂的特点:1)粒度小、比表面积大、易分散、起效快;2)外用覆盖面大,具保护、收敛等作用;3)制备简单,易于分剂
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