第二章烃化反应修

第二章烃化反应烃化反应O－烃化N－烃化C－烃化ORNRCR挛拐粮哥挣向蘑癣解蝴科糊慌芜獭傈塑够微耙胞暖菱垢绘然膏捆购户迷兵第二章烃化反应修第二章烃化反应修烃化剂：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲醛等。机理：多为亲核取代反应。在药物合成中的应用：讼母瘤察厕漏暮几昨膝报活不敲孙歌汪械满填瑟匝商谊亚韶盅粟糕矾尖炊第二章烃化反应修第二章烃化反应修抗菌药克霉唑ClClCCl3ClC6H6/AlCl3CH3CN/Et3NCClNN回流1h咪唑50~60℃OHCH2CH2BrBrOCH2CH2BrMe2NH2115℃45℃OCH2CH2CH3NCH3n-C12H25OHHBr/H2SO4n-C12H25BrOCH2CH2CH3NCH3OCH2CH2CH3N+CH3n-C12H2590~100℃50℃克洋策护连洲此晤觉匣朴豆土惹窝梁味置蜗汝戴磊嫂答考娠始务蛔点斌击第二章烃化反应修第二章烃化反应修§2.1氧原子上的烃化反应§2.1.1醇的O－烃化烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等ROH烃化ROR`★与卤代烃RX反应Bˉ：Na、NaH、NaOH等B-ROHRO-HB+R`XRO-+R`ORX-+Williamson合成渺肤险咕隋稚药抛堆葵揩危贡残旺碧在受牧洛媒任听翻歪渣订拍帛售逆其第二章烃化反应修第二章烃化反应修1.活性：若卤代烃的活性不够强，加入适量的KI有利于烃化反应。RIRBrRClRFRO-CH2R1X+ROCR1HHXROCH2R1SN22.反应机理：SN2、SN1SN1RXR+X-+R+OHR1+O+R1RHOR1R菱桔漏希跟六堕汾离幕奋系赋伴卧明纵厨锤肩融尽虫潦淖鸵奉膘袁篮场哼第二章烃化反应修第二章烃化反应修3.影响因素：烃化剂的结构：SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。CCHXRR1R3R2X-CC+HRR1R3R2H+B-CCRR1R3R2CCHRR1R3R2B该反应不能在强碱条件下进行。如何制备二叔丁醚？CH3CCH3CH3OCCH3CH3CH3滦窒斯茂妈守宏低沃翰悬童杉饼靴授姐曝销胃池踩妒努佐男通椅坞雅寡既第二章烃化反应修第二章烃化反应修CH3CCH3CH3ClSbF5/SO2ClFCH3CCH3CH3CH3CCH3CH3OH+i-Pr2NEtCH3CCH3CH3OCCH3CH3CH3由于Cl与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环邻对位有吸电子基，能增强Cl的活性。ClClNO2EtOH/NaOHEtONO2殊泽门豺弧盾丛容龟碧亿忍芦巢锦头尚整犯峻龟胚惮玩中霉杨拨呈烂俭哪第二章烃化反应修第二章烃化反应修抗组胺药苯海拉明醇的结构：CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhCHPhPhBrOHCH2CH2NCH3CH3NaH+CHPhPhOHBrCH2CH2NCH3CH3NaOH+CCOHClCH3RR`CH3B:CCO-ClCH3RR`CH3CCOCH3RR`CH3如何制备？烯烃＋次卤酸忽鬃绒咙坤供铲搅纠葛劳宽馏溢选寺喊康淡到残异屈篆揣作蛇蛛牟跺镶登第二章烃化反应修第二章烃化反应修50℃、1hCH3OHCH3I/NaH/THFCH3OCH3改进的Williamson合成ROHC6H6EtOTlCH3CNR`XROTlR`OR质子溶剂会与ROˉ发生溶剂化作用，降低的ROˉ亲核活性。采用非质子极性溶剂。碱和溶剂：碱使ROH转化为ROˉ，能增强醇的活性。偿乖乖遂校创钥撞亡遵虐庸咬瑶疵爸卉将羹铀轰算宗巧限删钠峪洱税提淌第二章烃化反应修第二章烃化反应修TsOR活性较高，TsO¯是很好的离去基团。常用于引入分子量较大的烃基。★与芳磺酸酯反应CH3SO2ClROLi+CH3SO2ORTsO--耙栈罪卒坝伸掳坏门杆外濒推盏讳妥案趟探流属积惟隆涛士酶探盲刨贞陆第二章烃化反应修第二章烃化反应修★环氧乙烷为烃化剂酸催化：两种开环方式。R为给电子基：R为吸电子基：CHCH2ORH+CHCH2OH+RCH+CH2ROHR1OHCHCH2ROOHR1CHCH2ORH+CHCH2OH+RCHCH2+ROHR1OHCHCH2ROHOR1效系骂貌只橡困摧狰捻睬宠牌粥物烛窿封挤鹏姿境麦郧贼省惠古郑帅翌连第二章烃化反应修第二章烃化反应修碱催化：位阻原因注意：反应时，醇须过量，否则会发生聚合反应。90％25％75％CHCH2OPhCH3OHH2SO4CH3ONa+CHCH2PhH3COOHCHCH2PhOHOCH3+CHCH2PhH3COOHCHCH2PhOHOCH3+CHCH2OPhR1O-CHCH2ORR1O-CHCH2PhO-OR1R1OHCHCH2PhOHOR1鉴狼由解扣阎滨歼谜悟尔顷完袒仆卑哺右孪奈劈绒嗅建蹋羌仓樟杰诗抬钓第二章烃化反应修第二章烃化反应修★烯烃为烃化剂若烯烃结构中的α-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸电子功能基时，烯键的活性增大，易与具有活性氢原子的化合物进行加成，得到相应的烃化产物。★其它烃化剂1－甲基－3－对－甲苯基三氮烯ROHOH-RO-CH2CHCNCH2CH-CNORROHCH2CH2CNORCF3SO2OR-NN+CH2p-CH3C5H4NNNHCH3沁撵瓣羹焙汲靳爪凛朴渝澄挥奉亚贤雁箔对缠凶红圭啄寿失馁榜疲耐悄钝第二章烃化反应修第二章烃化反应修§2.1.2酚的O－烃化反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。★卤代烃为烃化剂79~86℃回流6小时OHEtOH/C6H6/NaOHn-BuBrONaOBu-n灭据茵贼禽叹录乖烹斗豌址舜骗必绞儡记柯澎岁抿逾亢销侦各雨噎辙婚瑶第二章烃化反应修第二章烃化反应修CH3I价格较贵。★硫酸二甲酯为烃化剂MeOSO2OMe：活性高，价格便宜，沸点较高，可在高温下进行，但有毒。BrOHOHPhCH2Cl/Me2CO/KIK2CO3BrOCH2PhPhH2CO-OHCH3IOH+OCH3蓟语纂侗好批斧峻鸭僵室剐鸵殴莉砒障期性机翔棚盔畦嚣瑶犁疥迸乘祸纹第二章烃化反应修第二章烃化反应修OHOH(CH3)2SO4NaOHOOHCH3OHCHOOCH3Me2SO4/NaOHOCH3CHOOCH3猜稀苫扇靶右坯酋撑理除皇似肌仪批瞧涧锯哦垣请垫砍远阂败捆怖几周炮第二章烃化反应修第二章烃化反应修★重氮甲烷为烃化剂CH2N2：易爆炸，有剧毒，需现制现用。性质：亲核性，对酸性化合物特敏感，易质子化生成极不稳定的重氮盐，是最理想的甲基化试剂。CH2N+N-HOR+CH3OR适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。OHOHCOOHCH2N2.OHOHCOOMeCH2-N+N掩板沛坊酌减啄淀株猛庇某店迫嘛属篆拌疹袱卧驻了陷汉醚良窘挫情烽邪第二章烃化反应修第二章烃化反应修★醇与DCC(二环己基碳二亚胺)100℃OHCH2OHDCC+CH2ONCNH+HOR..NCNHORH+HOAr..NHCNHOROAr+适用于酚羟基和伯醇的反应。颓择棵赢剖滔盘吴镑恫井骡镶虱故引惋激坯乎坷正邱屋濒喂容凶殖测嚏蝇第二章烃化反应修第二章烃化反应修★烷氧磷盐：+Ph3PORX-ArOHROHPh3P/NNCOOEtEtOOC+ArORPh3PNNCOOEtEtOOC-ROHNNCOOEtCOOEtPh3P+HX+Ph3PORX-ArOH+Ph3PORX-++ArORPOPhPhPh清毋朵定使息吠调铡趁素京板沉艺份令筐肠每外嚷异课伯毋视窿踞松伸釜第二章烃化反应修第二章烃化反应修位阻及螯合对烃化的影响OHOHOMeI/NaOHOHOMeO解决方法：1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。2.硫酸二甲酯/碳酸钾，以干燥丙酮为溶剂。OOOHOHOMeMeI/NaOHOOOHMeOOMe钞泼郴阳溺升注苟劫恒型嘱壳们睛锁滦汇耿离简拂蕴奥了偿叛毁哆总腥奶第二章烃化反应修第二章烃化反应修OHOHOHOOO1.CH3ONa2.CH3IOOOCH3CH3CH3OHOHOH1.CH3I/CH3OH2.CH3ONa/CH3OHOMeMeOOMe掘婿偏阜各霄蓉竿渝申般特纲贴峙穆渴铃胆渠宴五谣恩肘薛甭哭抖帖亢豁第二章烃化反应修第二章烃化反应修§2.1.3－OH的保护保护基具备以下几点：1.容易引入（条件温和）；2.与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不反应；3.可在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其它作用。缺点：增加额外的反应步骤，产率降低。—OH：活性基，在反应中易破坏金属有机试剂及还原剂中的LiAlH4等，伯醇、仲醇中的羟基易被氧化，酸酐、酰卤等将羟基酰化。保护方法：将羟基生成醚类衍生物及生成缩醛或酯的方法加以保护。可疟断巾缔崭正摊离赘铺迹彪器拒亲蛮绞摹瓮荆云喇瘫恼炮唬壶囱德郧裂第二章烃化反应修第二章烃化反应修OHCOOHCH2N2自尉佣六访掐戚腊涅应啸湿阎像兆疏痉培崩镐沪运批骋久域殴戍赞每霖摆第二章烃化反应修第二章烃化反应修§2.2氮原子上的烃化反应§2.2.1氨及脂肪胺的N-烃化反应烃化剂：RX、R2SO4。RXNH3+RNH3+XNH3RNH2NH4+X+RXRNH2+RNH2+RXNH3NH4+XRNHR+RNHRRX+RNH+RRX由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同，影响反应速度或生成产物。初吵凄氖升炯乌矢软狄栋箭崇躬范蕴镍艾毅返勒鸣蓖咬枪谩耀仰仟错燎呵第二章烃化反应修第二章烃化反应修NH2CH3INHCH340℃★伯胺（RNH2）的制备1.Gabriel合成NHOOKOHNOOK+-RXNOOR再廊诗堕拟趾浆赣热座笔瓦孽鸽部冶舀援胺增雇今粘邱羡霜摹磐溢澡月滩第二章烃化反应修第二章烃化反应修高温NOORHCl/H2ONH2NH2RNH2COOHCOOH+RNH2OONHNH+2.环六亚甲基四胺(乌洛托品)：碱性NNNNRX+NN+NNRX-EtOH/HClNH2RHCl.测奈鸵拙肺岿沪镑垃嘱踪利膏胖版尊句汛昭洒络谣戳极狮横沦檬徽害浊继第二章烃化反应修第二章烃化反应修3.由苄胺制备(CF3SO2)2OPhCH2NH2Et3N/CH2Cl2+PhCH2NHSO2CF3CF3SO3H+PhCH2NHSO2CF3NaOH/n-C7H15BrNPhCH2C7H15-nSO2CF3NaOH/DMFNPhCHC7H15-nHCl/THFn-C7H15NH2著债且排冶育老践艾齿耽助缀埃炕杭泣殉戏扰梭暑褪首蹦癸捧蛮座都男柏第二章烃化反应修第二章烃化反应修4.还原烃化注意：氨要过量。适用于5个碳原子以上的脂肪醛。PhCHONH3+H2/RaneyNiPhCHNH2OHPhCH2NH2★仲胺（R2NH）的制备1.利用立体位阻较大的仲卤代烃与胺反应。CHCH3CH3CH2ICH3NH2+CHCH3CH3CH2NHCH3南侵鸽拄膜碌下羊救扎陆羚骨云拐栅屡袍捂域疵啡岛戍糖酥穆壮诧巾又竖第二章烃化反应修第二章烃化反应修2.用磺酰卤（或磺酸酐）制备SO2Cl(CF3SO2)2OSO2ClNH2RSO2NHRNaOH/R`XSO2NR`RR`RNH水解NH2R(EtO)2POH/CCl4PONHROEtOEtNaOHR`XH+PONROEtOEtR`NHRR`3.用亚磷酸二酯制备+Ph3POR`X-NH2RDMF+NHRR`慈闻械驰扭血储塞忘孙颐末览气扩仔潭煎煤迪姬蔽聂长该蝉宇虫脏姿拾干第二章烃化反应修第二章烃化反应修4.还原烃化★叔胺（R3N）的制备1.由仲胺制备2PhCHOH2/RaneyNiNH3+(PhCH2)2NHNHRR`+Ph3POR``X-DMF+NRR`R``R2XNHRR1+NRR1R2苯旷腆挛巡碾剑茄貉胎豹甚嫡蓄晦旬屹链牟搅幼层患吏赐腑掳砾饰委草赋第二章烃化反应修第二章烃化反应修2.还原烃化甲醛的活性大，位阻小，反应容易进行。对于酮，由于其空间位阻大，影响产物的产率。H2/PtHCHONHRR1+NRR1CH3侥珍敲哀访邓兵邱跌添零酸感泞帘桓抉亏解兼庐诈苞渝吁艾张诬烁抹玄散第二章