38恶性肿瘤与血栓

恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤患者血栓栓塞DTV好发于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端DVT是PE栓子的重要来源。VTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。发病机制高凝状态血液淤滞血管壁损伤肿瘤相关促凝因子细胞因子凝血机制异常肿瘤相关卧床体弱瘤栓肿瘤压迫肿瘤相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮Virchow’s理论RudolfVirchow(1821-1902)血栓形成肿瘤患者的隐形杀手肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4-6倍，并导致其生存率显著下降。根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌35%，肺癌20%，泌尿系统肿瘤19%，结肠癌15%，胃癌16%，乳腺癌15%。恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天内的死亡机率0204060801001201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤NumberofDaysProbabilityofDeath肿瘤患者VTE风险因素（2015CSCO）一般性风险因素1.晚期癌症2.风险更高的肿瘤类型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌，脑瘤，妇科癌症，肺癌，恶性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病，睾丸癌，食管癌，肝癌3.局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫4.家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠）5.内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症6.体力状态差7.高龄8.大型手术9.中心静脉插管外周静脉插管10.化疗，特别是使用贝伐单抗，沙利度胺和（或）来那度胺加高剂量地塞米松11.外源性雌激素复合物：避孕药，他莫西芬，己烯雌酚；抗血管生成抑制剂恩度可调整的风险因素吸烟；肥胖；活动水平和（或）运动量门诊化疗高风险患者包含因素活动性癌症：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，妇科癌症，膀胱癌和睾丸癌多发性骨髓瘤因素化疗前血小板计数300×109/L化疗前白细胞计数10×109/L血红蛋白100g/L使用促红细胞生成素体重指数≥35曾患VTEM蛋白16g/L；进展性；高黏状态静脉血栓栓塞症的风险评估模型（Khorana2014）患者特点危险评分胃癌或胰腺癌2肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤1血小板计数350x10^9/L1血红蛋白100g/L1白细胞计数11x10^9/L1体重指数3510分患者的VTE发生率为0.3%，1-2分患者VTE发生率为2%，≥3分患者VTE发生率为6.7%评分≥3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素DVT的诊断典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断DVT的首选影像学方法。如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1增强CT；MRI，MR血管造影；静脉造影是DVT诊断的金标准DVT的诊断浅表血栓性静脉炎诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检查DVT的阴性结果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2cm内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受DVT的治疗。PE的诊断典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降，但并非所有PE都存在这些临床典型症状。建议CT血管造影（CTA）检查作为初步诊断PE的首选方法。PROTECHT研究（2008）那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险•2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件•血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。NNT=22.7%)事件发生率％P=0.033P=0.177P=NSSAVE-ONCO研究(2012)入组3212例可走动、化疗后的局部晚期实体瘤或转移性肿瘤患者，随机分配至预防剂semuloparin组和安慰剂组。VTE发生率在semuloparin组患者为1.2%，而在安慰剂组为3.4%（P＜0.001）且不增加临床有关出血（HR=1.40）和严重出血事件的发生（HR=1.05）。中国肿瘤相关VTE的预防专家共识1.机械性预防对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌症（外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心衰、急性浅表静脉炎或DVT等）的情况下，应考虑采用静脉加压装置（VCD）进行预防。中国肿瘤相关VTE的预防专家共识2.药物预防鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若属于高危患者应进行预防性抗凝治疗。治疗因贯序整个住院期间。患者出院后仍然存在VTE高风险，推荐高危肿瘤手术患者延期使用（长达4周）VTE预防治疗。中国肿瘤相关VTE的治疗专家共识一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选低分子肝素，普通肝素（IV）或磺达肝癸钠对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加，因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR≥2。中国肿瘤相关VTE的治疗专家共识DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗中国肿瘤相关VTE的治疗专家共识推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：－近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗－无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗活动性肿瘤或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗中国肿瘤相关PE的治疗专家共识在无抗凝治疗相对禁忌证的患者，一旦确诊PE，应立即启动抗凝治疗确诊PE或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。当评估了PE高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和（或）肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。这类患者可以考虑使用下腔静脉滤器（IVC）肺栓塞严重程度指数表预测因素评分年龄+年龄男性+10心力衰竭病史+10慢性肺病病史+10脉搏》100次/分+20呼吸频率》30次/分（无论是否吸氧）+20体温36℃+20动脉氧饱和度90%+20收缩压100mmHg+30肿瘤病史+30精神状态改变（精神混乱，定向障碍或嗜睡）+60低风险《85分患者90d死亡率2%，高风险85分患者90d死亡率19%中国肿瘤相关浅表血栓静脉炎的治疗专家共识推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于（20～50）×10^9/L或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAID）。抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为DVT的预防性治目前主要抗凝药物普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90％严重出血并发症较少，较安全维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂－磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良抗凝药物作用的靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称VTE预防VTE治疗逆转药物普通肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：80IU/kg维持剂量：18IU/kg/hI.V.bydrip鱼精蛋白低分子肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd50kg:5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素K拮抗剂华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物肿瘤患者VTE的预防及治疗方案药物VTE预防VTE治疗逆转药物普通肝素5000IU皮下注射，q8h静脉给药，负荷剂量80IU/kg，继以每小时18IU/kg输注。治疗目标为使APTT达到2.0～2.5倍正常值鱼精蛋白1mg/100U肝素缓慢静脉输入（不能快过5mg/min)低分子肝素皮下注射，2000～5000IU，每日1次或2000～2500IU，每日2次80～100IU/kg，皮下注射，每12h1次如果在给药后8h内给予，1mg鱼精蛋白/100IU那屈肝素，或1mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素），或1mg/100IU达肝素•如果在给药后8h给予，0.5mg鱼精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素，或0.5mg/100U达肝素•如果在给药后12h给予，则根据临床情况（如LMWH剂量、肾功能、出血严重程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征•鱼精蛋白给药为缓慢静脉输入（不能快于5mg/min）•最大剂量50mg抗凝相关风险肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂肿瘤易致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致。华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证•近期中枢神经系统(CNS)出血、颅内或脊髓高危出血病灶•活动性出血(大出血)：24h内输血超过2U•慢性、有临床意义的可测量出血48h•血小板减少症(血小板50×10^9/L)•血小板严重功能障碍(尿毒症、用药、再生障碍性贫血)•近期进行出血风险很高的大型手术•凝血障碍基础疾病•凝血因子异常(如Ⅷ因子缺乏症，严重肝病)•PT或APTT升高(狼疮抑制剂除外)•腰麻或腰椎穿刺•高危跌倒(头部创伤)谢谢！