第九章 免疫调节

第九章免疫调节教学目的•掌握：免疫调节的概念和意义，抗原、抗体、免疫细胞、独特型网络对免疫应答的调节，免疫耐受的概念及形成的条件和机理。•了解：MHC对免疫应答的影响、群体水平的免疫调节、内分泌系统对免疫应答的调节。•第一节抗原、抗体对免疫应答的调节•1.抗原的调节•2.抗体的调节•3.多态型和抗独特型的免疫网络调节效应•第二节免疫细胞对免疫应答的调节•1.T细胞的免疫调节•2.其他细胞的免疫调节•第三节细胞介素与免疫调节•第四节免疫耐受•1.免疫耐受的发现•2.免疫耐受形成的条件和诱导途径•3.免疫耐受的机理主要内容ImmuneregulationTheabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动的反馈调节免疫调节（immuneregulation）免疫调节是免疫系统本身所具有的一种能力，可对免疫应答的强度主动的实施正向和负向反馈调节。免疫调节是机体维持内环境稳定的主要因素。•免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续性感染和肿瘤等疾病的发生。•揭示和了解免疫应答的机制，对防治各种免疫相关性疾病有重要意义。分子水平：MHC分子、抗原、抗体、IC、补体、激活或抑制性受体•独特型网络：独特型和抗独特型•细胞水平：APC、T/B细胞、NK细胞•整体水平：神经-免疫-内分泌系统•群体水平：TCR/BCR多样性、MHC多态性不同水平的免疫调节一、分子水平的调节（一）MHC分子对免疫应答的调节1.MHC对T细胞的调节调节T细胞的发育调节T细胞识别抗原淋巴细胞发挥功能受T细胞限制2.MHC对B细胞的调节MHC在B细胞活化、增值、分化中的作用（二）抗原的调节•1.抗原是免疫应答的始动因素，在一定范围内，增加抗原浓度可增强免疫应答；随着抗原在体内不断分解、清除而浓度降低，可使免疫应答逐渐减弱。•2.低/高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。3.抗原的剂量和注入方式例如：口服抗原常导致免疫耐受。4.抗原性质影响免疫应答类型：TI抗原（LPS、荚膜多糖）B细胞IgM；TD抗原（蛋白质类抗原）B细胞各类Ig；膜表面抗原细胞和体液免疫应答；游离可溶性抗原体液免疫应答。抗原竞争现象先进入机体的抗原可抑制随后相隔1～2周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。结构相似的不同抗原之间竞争性调节5.抗原竞争现象免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动的反馈调节（三）抗体的调节—1.激活或抑制性受体的调节BCR(mIgM)抗BCR抗体(Ab2)FcRII-BITIMB细胞激活信号转导受阻抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节激活受体（正调节）如BCR/Igα/β、TCR/CD3等受体胞内含ITAM磷酸化募集酪氨酸激酶信号分子磷酸化免疫细胞活化抑制受体（负调节）FcγRⅡB、CTLA-4、KIR等受体胞内含ITIM磷酸化募集酪氨酸磷酸酶信号分子去磷酸化免疫细胞抑制激活或抑制性受体（协同刺激分子）协同刺激分子B7（B7.1、B7.2）协同刺激分子受体：CD28、CTLA-4受体亲合性作用所在细胞CD28低促进T活化静止或活化的T细胞CTLA-4高抑制T活化活化T细胞表面协同刺激分子受体比较24hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信号ITIMITAM抑制信号T细胞CTLA-4对T细胞激活的反馈调节PTKPTP可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原，阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。抗体的非反馈调节抗原封闭抗体的作用免疫复合物的调节正调节负调节•在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调理作用而增强免疫应答。•在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的主要抗体为IgG，且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。（四）补体的调节1.FDC表面C3bR捕获C3b-Ag-Ab复合物，持续激活B细胞2.Ag-C3d通过CR2对B细胞活化起共刺激作用3.补体的调理作用4.补体炎症反应二、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应现代免疫学之父NKJerne免疫网络学说（immunenetworktheory）独特型（idiotype,Id）为BCR、TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性的抗原决定簇，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotypeAb）或抗独特型细胞。独特型分布部位:主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区。独特型网络的形成：抗原（表位）进入机体→产生抗体（Ab1）→Ab1的独特型刺激机体→产生抗独特型抗体（Ab2）↓↓调节Ab1产生产生抗Ab2抗体(Ab3)（抗抗独特型抗体）独特型网络独特型免疫网络的形成Ab2a:抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化。Ab2β:抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像。独特性和抗独特性的免疫调节正调：内影像组的独特型可模拟抗原，可增强免疫应答，可用于做疫苗。负调：独特性和抗独特性网络主要发挥负调作用，使免疫应答及时静止，并参与免疫耐受的形成和维持。第二节免疫细胞对免疫应答的调节一、Th细胞的调节T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞；Th1细胞辅助细胞免疫应答；Th2细胞辅助体液免疫应答。Th1/Th2细胞的免疫调节作用*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；免疫偏离当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。+–Th与Ts细胞对免疫应答的调节二、其他细胞的免疫调节1.B细胞的调节通过分泌抗体反馈调节抗体的分泌活化的Bs能分泌抑制性B细胞因子（SBF）。SBF是一种糖蛋白，作用于有FcR的B细胞，可抑制前B细胞、B细胞及T细胞起源的肿瘤细胞。2.巨噬细胞的调节正调节Mφ通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2细胞调节免疫应答类型。在肝脏Mφ作为APC将抗原优先递呈给Th1细胞。Mφ通过分泌不同的细胞因子对免疫细胞产生正、负调节。Mφ通过分泌IL-1使Th细胞活化。活化的Th胞分泌IL-2又能促使Mφ活化。•负调节巨噬细胞过度激活可成为抑制性巨噬细胞，它可分泌多种可溶性抑制物（如前列腺素、活性氧分子）抑制淋巴细胞增值反应或直接损伤淋巴细胞。3.NK细胞的调节在接受Ag刺激后，NK细胞可产生IFN、IL-1、IL-2，参与T、B细胞及细胞自身的活化增值、分化调节。NK细胞上有两类受体即NK细胞受体（KIP）、类凝集素受体（NKP-P1），与免疫应答的调节有关。整体水平的免疫调节•1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：•糖皮质激素、性激素可抑制免疫应答；•生长激素、甲状腺素可增强免疫应答。•2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响：•免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-a促进星形胶质细胞表达脑啡肽。（对脑细胞具有独特的作用，能够激活处于抑制沉睡状态的脑细胞，对因脑损伤导致的后遗症有很好的恢复作用）•淋巴细胞产生ACTH（促肾上腺皮质激素）促进糖皮质激素的释放神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。群体水平的免疫调节•1.抗原受体库多样性与免疫调节•BCR、TCR的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及其强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。•2.MHC多态性的免疫调控作用•MHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。第三节细胞介素与免疫调节主要由免疫细胞所分泌的能调节细胞生长、分化，具有免疫调节效应，参与炎症反应和创伤愈合的小分子多肽或蛋白。一、细胞介素的分类(cytokine)白细胞介素（interleukin,IL1-18）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）干扰素（interferon,IFN,,）其他细胞因子二、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。1.IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)细胞来源：主要由活化的巨噬细胞和角化细胞产生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物学功能：（1）局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。2.IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能：（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。3.IL-4细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。主要功能：（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。4.IL-6细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。5.IL-10细胞来源：主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。6.IL-12细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-r产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。三、由T细胞产生的其他细胞因子干扰素(interferon,IFN)：（1）基本特性分型－根据其来源、结构及生物学性质：IFN-α、IFN-β、IFN-细胞来源：IFN-α：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；IFN-：活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；主要诱生剂：病毒，polyI-C(人工合成双股RNA)、抗原或有丝分裂原。（2）主要生物学活性：①抗病毒②抗肿瘤③诱导细胞因子的产生④免疫调节第四节免疫耐受AgT／B效应—一、概述1.Immunologicaltolerance活化•机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。•耐受原－－－引起免疫耐受的抗原。•免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特异性低应答或无应答状态。2.临床意义自身免疫性疾病肿瘤移植病原体二、免疫耐受的发现1.天然免疫耐受的发现1945年，Owen2.诱导免疫耐受性的发现Medawar英国三、免疫耐受形成的条件和诱导途径1.抗原诱导的免疫耐受（1）性质（2）剂量：低剂量引起者称为低区带耐受，仅使T细胞耐受；高剂量引起者称为高区带耐受，能使T、B细胞均耐受。（3)抗原决定基特点（4）进入机体的途径:口服耐受分离2.抗体和T细胞受体诱导的免疫耐受