从干燥综合征分类诊断标准演变看2016 ACR-EULAR 干燥综合征分类诊断标准

从干燥综合征分类诊断标准的演变看2016ACR/EULAR干燥综合征分类诊断标准中国医科大学附属第一医院风湿免疫科王嘉凯•干燥综合征是风湿免疫科常见的自身免疫性疾病，以泪腺、唾液腺等外分泌腺体功能不良及多系统、多器官受损为特点。•风湿病专家从认识到深入了解这种疾病，经历了漫长的过程，从1965年至2002年诞生了十余种分类诊断标准，但没有一种获得ACR或EULAR的认可或推荐，目前最常用的是2002年AECG标准。•回顾这些分类诊断标准可以更加深入了解干燥综合征的本质，并有助于体会最新的2016年原发性干燥综合征分类诊断标准。旧金山标准•1975年Daniels等首次强调了局灶性涎腺炎在诊断SS口干上相对高的特异性和重要性，并强调50个单核细胞浸润为1个灶，检查时至少观察4个腺小叶取得平均灶数。•还强调局灶性涎腺炎与SS的关联而非一般非特异性的慢性涎腺炎，后者多见于老年人，腺管内为黏液性物质填充，周边中性粒细胞浸润。•同年将至少4个腺小叶转为4mm2面积内计算灶数。旧金山标准•旧金山标准指出诊断SS必须进行小唾液腺活检，并且病理示淋巴细胞灶数FS≥1为阳性标准。•1984年Daniels研究表明局部涎腺炎是一种客观的标准，相比口腔干燥症状或者腮腺流量降低，对口干燥症的诊断更具特异性。哥本哈根标准•哥本哈根标准产生于1986年的第一次国际SS讨论会。该标准未纳入患者的主诉，而强调了眼科和口腔科的客观检查。•首次提出用放射性核素造影来评估所有唾液腺的功能。•要求干燥性角膜炎和口干燥症的诊断需要满足三项客观检查中至少两项异常。•还使用了“原发性”和“继发性”SS的术语。圣地亚哥标准•1986年Fox等提出圣地亚哥标准，其目的主要选择相同病例供发病机制及临床研究只用。•第一次把自身抗体纳入SS的诊断标准，强调了本病的自身免疫性质。•要求分类标准具备组织病理学指标，规定淋巴细胞浸润灶≥2为阳性结果。•确诊SS时必须具备唇腺活检阳性结果，否则被认为可能患此病。日本标准•1977年提出最初的日本标准，1999年颁发了修改的SS日本分类标准。•强调应注意干燥症状，但标准中不包括主观症状。•标准只依靠客观测试结果，满足四个客观测试中的两项可以诊断SS。•泪腺活检可代替唾液腺活检，定义FS≥1为阳性结果。•唇腺活检及自身抗体在日本标准中都不是必需的。希腊标准•既使用了“可能的和确定的”SS术语，又使用了“原发性”和“继发性”SS术语。•不仅涉及客观检查，还纳入了口眼干燥的主观症状。•唇腺活检是诊断SS的必要条件，并定义灶数≥2为阳性。欧洲分类标准•1993年最初发表，其后的验证报告于1996年发表。•将患者主诉症状纳入分类标准中。•口、眼客观检查和自身抗体检测要求皆只阳性一项即可。•眼部症状提问（3问）、口干症状提问、眼客观检查、唇腺活检以及自身抗体抗SSA/SSB中每一大项中只一小项阳性即可，满足四项即可诊断。•增加排除标准，如淋巴瘤、AIDS、结节病等。I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示FLS1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断标准）（RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjögren’sSyndrome,2002）1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷•过于复杂，不利于临床实践。•含有主观症状，客观性较差，如“口干3个月以上”。•部分客观指标重复性不好，如Schirmer试验。•强调必须有自身抗体或阳性唇腺活检，可能导致漏诊活检阴性或自身抗体阴性的患者。•对于随访患者无任何明确的预后意义，预后不良因素不包含在标准中。2012干燥综合征ACR分类标准具有干燥综合征相关症状和体征患者如能满足以下三条标准至少两条即可诊断：•1.抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La阳性或RF阳性和ANA≥1：320•2.唇腺活检显示局灶性淋巴细胞性唾液腺炎，其灶性指数≥1个淋巴细胞灶/4mm2•3.干燥性角膜炎，眼染色评分≥3分（假设该个体目前并不每日应用眼药水治疗青光眼和过去五年里没有做过角膜手术或者眼睑整容手术）眼科：角结膜染色（刚果红）丽丝胺绿结膜染色色轻度(1级)重度(3级)GdGdGdSICCA–眼部染色示意图丽丝胺绿染色荧光染色(结膜)(角膜)GradeDotsGradeDots00-900110-3211-5233-10026-303100330•2012ACR干燥综合征分类标准主要用于临床试验入组，暂时被ACR认可。•分析显示2012ACR干燥综合征分类标准与2002AECG标准高度一致。•2002AECG标准包括可替换的检查及主观症状，2012ACR只采用客观检查，主观症状只作为分类诊断标准适用人群的纳入标准。新标准制定背景•因为更好的临床试验纳入标准及终点的设定，有利于试验结果的评价。为了满足干燥综合征新的治疗药物临床试验的需要，有必要制定更好的、国际公认的干燥综合征分类诊断标准。•并且认为需要采用ACR及EULAR认可的方法制定标准，以便新的干燥综合征诊断标准获得ACR及EULAR的推荐。•2012年由来自SICCA（干燥综合征国际协作组）及theEULARSSTaskForce（EUALR-SS课题组，曾制定ESSDAI及ESSPRI）的研究人员成立SS分类诊断标准工作组（SSCriteriaWorkingGroup），采用ACR及EULAR推荐的方法制定涵括AECG及ACR分类标准特征的新分类诊断标准。•新标准着眼于临床试验募集患者，故标准针对原发性干燥综合征。方法及过程•此次分类标准的制定依据真实数据及临床专家意见。•借鉴制定2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类诊断标准及2013年ACR/EULAR系统性硬化症分类诊断标准的方法。具体方案•根据AECG及ACR标准形成初步的候选项目•采用多标准决策分析（multi-criteriadecisionanalysis,MCDA）减少预设候选项目并分配初始权重，并设定分类标准草案•采用确诊及疑难病例队列检测并修改分类标准草案•最终确定2016ACR/EULAR干燥综合征分类诊断标准注：口眼干燥症状及SSB抗体阳性删除纳入标准AECG问卷•1）是否每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上？•2）是否感到反复的沙子进眼或磨砂感？•3）是否每日需用人工泪液3次或3次以上？•4）是否每日感到口干持续3个月以上？•5）是否吞咽干性食物时需水帮助？欧洲风湿病联盟提出新的干燥综合征疾病活动指数丁艳何菁北京大学人民医院风湿免疫科中华风湿病杂志2010第八期排除标准注：将IgG4相关性疾病纳入排除疾病中，删除淋巴瘤新标准变化•与2002标准相比，移除口眼干燥症状。系统损害及B细胞活化生物标志（ESSDAI内容）加入标准适用人群的纳入标准（利于早期诊断）。•与2012标准相比，移除SSB抗体阳性、ANA及RF阳性、唾液腺同位素检查，增加Schirmertest及唾液腺流率检查。注：统计分析提示删除口眼干燥症状及SSB抗体阳性不影响诊断，且口眼干燥症状改为标准适用人群的纳入标准。新标准变化•与2012标准相比，OSS由≥3提升至≥5，且增加VBS染色方法（VBS≥4）。注：1）VanBijsterveld染色：每眼眼表分为鼻侧结膜、颞侧结膜、角膜三部分，每部分根据着染点的密度分为0~3分，单眼总分为0~9分。2）分析发现，VBS1~3分相当于OSS1~3分，VBS4、5、6相当于OSS5、6、7，故小组协商后决定将新标准中OSS分值提升至≥5。新标准变化•排除标准增加IgG4-relateddisease，丙型肝炎必须是经聚合酶链反应确定的活动性肝炎，移除淋巴瘤（有时确诊SS是在淋巴瘤发生之后）。