原发性中枢淋巴瘤- ok - 副本

原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤–占所有结外淋巴瘤的4~6%–占所有原发CNS肿瘤的3%–年化发病率0.47/10万百万？人–中位相对生存(RS)期14个月FerreriA&MarturanoE,BestPractResClinHaematol.2012;25(1):119-30;NCCNGuidelineforCentralNervousSystemCancers,version1.2013;VillanoJLetal,BrJCancer.2011;105(9):1414-8;O'BrienPC,SeymourJF.Lancet.2009Oct31;374(9700):1477-8.病灶分布部位%大脑半球38%丘脑/基底节区16%胼胝体14%脑室旁12%小脑9%PCNSL易累及脑实质，还有约20%的病人眼部受累。PCNSL易侵袭室管膜下组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜。约有16%的PCNSL病人有脑脊膜受累。单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现者5%病理类型病理类型%DLBCL90-95%Burkitt5%边缘带3%T细胞型2-3%临床表现PCNSL具有多病灶特点，临床表现多种多样：–局灶性缺损(70%)–神经精神症状(43%)？–高颅压(33%)–癫痫(14%)–头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等？FerreriA&MarturanoE,BestPractResClinHaematol.2012;25(1):119-30IESLG预后指数国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)对378名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析，提出5个独立不良预后因子：–年龄60岁–ECOG体能评分(PS)2~4–血清LDH水平高于正常值–CSF蛋白水平高于正常值–深部脑区*受累FerreriAetal,JClinOncol2003;21(2)266-72*深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和/或小脑IESLG预后指数根据5个独立不良预后因子进行危险度分层，高危组预后差。风险等级与预后：低危组0~1个不良预后因素中危组2~3个不良预后因素高危组4~5个不良预后因素FerreriAetal,JClinOncol2003;21(2)266-72仅包括所有5项指标数据完整的患者生存率（%）1008060402000-1(n=21)2-3(n=39)4-5(n=15)P=0.00040122436时间（月）治疗原则不主张手术；单独放疗无优势；化疗后联合放疗的疗效优于单独放疗；化疗是主要的治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议。治疗原则尽量避免手术切除病灶，只用于活检：–立体定位活检优于常规开颅手术–手术切除淋巴瘤不能够提高病人的生存率，甚至导致神经系统症状恶化，推迟化疗开始时间组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，因此应避免使用激素–紧急状况下（例如通过脱水治疗无法控制的颅高压）可以使用。治疗原则化疗联合放疗优于单纯放疗。–1990s前，多采用单纯放疗，平均生存12-16个月。多项前瞻性研究证实，放疗前给予适当的化疗可使完全缓解率达到30-87%，5年OS可达30-50%。化疗根据血脑屏障透（BBB）过性，可选的化疗药物分为三类：药物的血脑屏障透过性差，并且因毒性无法大剂量使用–如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对PCNSL无效药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度–如MTX、-AraC药物能较好透过血脑屏障，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度–如类固醇激素MTX最常应用常规剂量的MTX透过血脑屏障进入CNS的能力差,MTX剂量小于3g/m2时，脑脊液中的药物浓度常低于杀灭肿瘤细胞的有效浓度。大剂量（3g/m2)、快速静脉给药可在脑实质及脑脊液中达到有效药物浓度（1μmol/L如果3小时内快速静滴3g/m2的MTX，可持续达到到脑脊液中杀灭细胞的浓度。使用3g/m2的MTX时，需对病人进行严格监护，老年、肾功能不全的患者不适合使用此剂量。可把3.5g/m2剂量的MTX作为治疗PCNSL的常规方案，有效性和耐受性均较好，一线治疗：大剂量MTX为基础的联合化疗入组人数治疗方案MTX剂量ORR(%)CRR(%)2年OS(%)5年OS(%)神经毒性(%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/21d83565041NR30MNOR3.5g/m2/14d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d6849553432大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%FerreriAJ.Blood.2011Jul21;118(3):510-22.IELSG研究：大剂量MTX联合大剂量Ara-C的疗效优于大剂量MTX单药初治PCNSL患者(n=79)18-75岁ECOG≤3MTX3.5g/m2,d1,q3w(n=40)MTX3.5g/m2,d1+Ara-C2g/m2,d2-3,q3w(n=39)随机分组主要研究终点：化疗后完全缓解率次要研究终点：3年无失败生存率FerreriAJ,etal.Lancet2009;374:1512-1520.IELSG研究：缓解率和生存率0%20%40%60%80%100%CRRORR18%40%46%69%MTXMTX+Ara-CP=0.009P=0.006MTX(n=40)MTX+Ara-C(n=39)P3年FFS(%)21380.013年OS(%)32460.07在大剂量MTX基础上加用大剂量Ara-C改善了PCNSL患者的结局FerreriAJ,etal.Lancet2009;374:1512-1520.放疗PCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。化疗后序贯大剂量MTX化疗后序贯WBRT可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。有两项研究证实，化疗后CR病人采用23-30Gy剂量的WBRT与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好全颅放疗在PCNSL一线治疗中的地位：G-PCNSL-SG-1研究设计初治PCNSL患者(n=551)中位年龄63岁一线大剂量MTX为基础的化疗+WBRT(n=273)一线大剂量MTX为基础的化疗不加WBRT(n=278)随机分组WBRT巩固WBRT挽救等待观察大剂量Ara-C主要研究终点：总生存ThielE,etal.LancetOncol.2010Nov;11:1036-1047.G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS一线化疗+WBRT一线化疗不加WBRTP患者人数中位时间（月）患者人数中位时间（月）全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得CR患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得CR患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60.10一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性ThielE,etal.LancetOncol.2010Nov;11:1036-1047.自体移植早期，HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案–年轻病人获益–移植前的治疗更重要–预处理方案：含thiotepa？？优于BEAM?一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份）入组人数化疗方案（诱导→强化）移植前处理方案结局神经毒性(%)TRM(%)Brevet(2005)6MBVP→IFO+Ara-CBEAM2年OS:40%330Colombat(2006)25MBVP→IFO+Ara-CBEAM4年OS:64%84Abrey(2003)28HDMTX→Ara-CBEAM2年OS:55%04Montemurro(2007)23HDMTX→-Bu/TT2年OS:48%3913Cheng(2003)7HDMTX→Ara-CBu/TT/Cy3年OS:50%014Illerhaus(2006)30HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT5年OS:69%173Illerhaus(2008)13HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT3年OS:77%00自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实FerreriAJ.Blood.2011Jul21;118(3):510-22.鞘内注射克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。实际工作中，鞘内注射有一定疗效。新药一线治疗：替莫唑胺的疗效研究作者（年份）入组人数治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSKurzwelly1(2010)17TEM单药475mo21moOmuro2(2007)23TEM+MTX558mo35moRubenstein3(2010)46TEM+MTX+R632.3yrs3年OS:67%替莫唑胺用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1.KurzwellyD,etal.JNeurooncol.2010May;97(3):389-92.2.OmuroAM,etal.JNeurooncol.2007Nov;85(2):207-11.3.RubensteinJL,etal.ASH2010.Abstract763美罗华在一定条件下可通过BBBLampsonL,MAbs.2011;3(2):153-60微型肿瘤BBB完整抗体不能通过肿瘤生长BBB进一步开放抗体通过并作用于肿瘤细胞早期肿瘤BBB轻微破坏抗体不能通过肿瘤类型肿瘤位置肿瘤大小血脑屏障状态Gd（蓝点）离开血管?肿瘤可检测?抗体离开血管?抗体到达肿瘤?帮助打开BBB为什么/为什么不？转移/原发血管外微小肿瘤仍然正常不不不不是让抗体离开血管转移/原发血管外远处肿瘤生长较大破坏是是是是不不必要转移/原发血管外早期肿瘤生长轻度破坏是是不不是让抗体离开血管美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单中心观察研究–CD20阳性B细胞PCNSL初治患者；–治疗方案：•疗程设置：6疗程，每疗程14天；•化疗方案：–MTX4g/m2（4小时输注），每疗程第1天；–IFO1.5g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天；•美罗华：375mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天•地塞米松：3X8g，仅首疗程给药，共10天？？；BirnbamTetal,JNeurooncol2012;109(2):285-91美罗华在PCNSL一线中的地位美罗华显著提高缓解率BirnbamTetal,JNeurooncol2012;109(2):285-9168.4%100%0%20%40%60%80%100%120%MTX+IFOMTX+IFO+RCRuCR缓解率(%)美罗华在PCNSL一线治疗中的地位BirnbamTetal,JNeurooncol2012;109(2):285-91总生