PCT鉴别细菌感染及指导抗生素应用

降钙素原（PCT）鉴别细菌感染及指导抗生素应用感染诊断现状•WHO(2008,2011)的统计数据提示：–感染是造成人类死亡最重要的因素–约占全球每年总体死亡率的25.5%(大约1500万人）每年全球死亡人数(单位:百万)AnthonyS.Fauci,M.D.,etal.NEnglJMed2012;366:454-461•其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病•每年约造成430万人死亡70%的LRTI患者使用抗生素治疗...但是大部分LRTI是病毒性感染1!欧洲抗生素滥用情况抗生素使用现状1.EvansAT,etal.Lancet2002,359:1648-1654.2.BrielM,SwissMedWkly2006;136:241-73.FilippniniM,HealthPOlicy,2006051015202530法国希腊葡萄牙意大利卢森堡克罗地亚波兰冰岛爱尔兰西班牙捷克芬兰保加利亚瑞典匈牙利德国拉脱维亚瑞士DDD每1000人每天斯洛伐克荷兰奥地利丹麦挪威斯洛文尼亚比利时英国爱沙尼亚抗生素耐药菌感染死亡率增加RobertsR.R.etal.,ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1175–84预测死亡率耐药菌非耐药菌APACHEⅢ评分感染诊断现状：临床诊断方法•临床症状和体征：缺乏特异性•辅助检查–血常规•白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，不能客观的反应感染的真实情况–胸部影像•胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例•胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但不适用于危重患者，且不便随访–微生物学检查•“金标准”，耗时长，且到达急诊室的CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率叶枫,吴璐璐.CROTC通讯.2012年第四期第5页感染诊断现状：寻求理想的辅助诊断方法很有意义！“理想”的生物标记物早期•感染早期发生显著变化•不受非感染因素影响，有助于早期诊断鉴别•可区分病原体类型指导•可指导抗菌药物的使用评估•有助于评估感染严重程度和预后1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究•79名疑似感染儿童•无感染：PCT＜0.1ng/ml•重度感染：PCT6~56ng/ml•无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT0.3~1.5ng/ml•重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来AssicotM,etal.Lancet1993;341:515-81994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点血浆浓度时间(小时)PCTCRPIL-6TNF-αIL-10•在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化•快速、高特异性的增长–在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长•快速衰减–半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果DandonaP,etal.JClinEndocrinolMetab.1994;79(6):1605-8PCT的生物学特点•血清降钙素(CT)的前肽物质•分子量：14.5kDa•由116个氨基酸组成的糖蛋白质•无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统PCT•正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素•脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCTMüllerB.etal.,JCEM2001PCT降钙素原PCT的生物学特点•快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值•峰值最高可达1000ng/ml•半衰期:接近24hrs•几乎不受肾功能状态影响•正常情况下，是降钙素的前体•健康人血液中浓度非常低，0.05ng/ml。•当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环PCT鉴别细菌感染儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎恶性疾病细菌感染引起的发热可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热外科术后/大面积创伤和烧伤重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌PCT指导抗生素的合理应用PCT指导RTIs患者抗生素使用PCT指导ICU患者抗生素使用PCT指导抗生素使用----中国研究Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎PCT水平0.5ng/ml提示病毒性脑膜炎PCT水平＞0.5ng/ml诊断细菌性脑膜炎敏感性94%，特异性100%诊断CSF细胞(/µl)CSF蛋白水平(g/l)CRP水平(g/l)PCT水平(µg/l)细菌性脑膜炎(n=18)5156±4336(250–17500)2.3±1.2(0.4-4.74)14.4±69(28-311)54.5±35.1(4.8-110)病毒性脑膜炎(n=41)391±648(20–3200)0.62±0.47(0.12-2.72)14.8±14.1(0-48)0.32±0.35(0-1.7)与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断SchüttrumpfS.etal.,CID2006,43:468-473感染引起药物引起肿瘤引起PCTPCT水平在细菌感染引起的发热患者中水平最高，显著高于非感染/药物/肿瘤引起的发热患者；证明PCT可以作为鉴别细菌感染引起的发热的生物标志物CRP水平仅在感染组和药物组间有显著差异，其他组无显著差异，因而不能作为鉴别发热是否由感染引起的标志物CRP0100200300400500600CRP血浆浓度(mg/L)024681416PCT血浆浓度(μg/L)P.001P.001P.001P.001感染组非感染组药物组肿瘤组感染组非感染组药物组肿瘤组对嗜中性白细胞减少症的儿童患者，PCT可以很好的区分出细菌感染引起的发热鉴别细菌感染和病毒感染引起的发热:PCT2ng/ml敏感性:96.5%特异性:97%HatzistilianouM.etal.ClinInvestMed•Vol30,no2,April2007发热/不发热，未感染患者PCT0.3ng/mlCRP和IL-6没有鉴别细菌感染临床效果细菌细菌感染引起的发热病毒和其他感染引起的发热不发热非嗜中性白细胞减少症急性淋巴细胞白血病儿童PCT水平时间(天)外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化72小时以内，PCT血清浓度会明显上升72小时以后、无细菌性感染，PCT急剧下降因此，对于此类患者是否出现细菌感染的监测，一般采用在48小时左右先进行PCT检测，然后在72小时以后（第4天或第5天）再检测一次PCT浓度，如果PCT呈现进行性降低，一定程度可说明患者并没有出现感染迹象但是如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔1－2天可进行PCT监测UzzanB,etal.CritCareMed.2006Jul;34(7):1996-2003革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或40ng/ml，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染HettwerS,etal.MedKlinIntensivmedNotfmed.2012;107(1):53-62.革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌厌氧菌-4.00-2.000.002.004.006.008.00.00.002.003.00GNB,N=63;M=25SD=100GNB,N=23;M=15.9SD=28.9Anaerobe,N=5;M=10.0SD=20.0ANOVAP=0.861•革兰氏阴性菌感染是PCT值升高是最高的，平均25；•其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；•然后是厌氧菌，平均10。•可能是因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。LnPCTPCT鉴别细菌感染儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎恶性疾病细菌感染引起的发热可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热外科术后/大面积创伤和烧伤重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌PCT指导抗生素的合理应用PCT指导RTI患者抗生素使用PCT指导ICU患者抗生素使用PCT指导抗生素使用----中国研究研究方法研究背景在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?)，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用前瞻性/随机分层对照/单盲干预试验243名疑似下呼吸道感染患者分两组：标准组(n=119)；PCT组(n=124)怀疑下呼吸道感染(LRTI)的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用Christ-CrainM,etal.Lancet2004;363(9409):600-7.PCT指导抗生素治疗方法0.1μg/L0.1-0.25μg/L0.25-0.5μg/L0.5μg/L无细菌感染无细菌感染可能细菌感染很可能细菌感染不使用抗生素！不使用抗生素？建议使用抗生素？建议使用抗生素！6-24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素:•呼吸道或血液循环不稳定•威胁生命的共存慢性病•需要转入ICU可以考虑抗生素:•伴随严重合并症•局部感染(脓肿，积脓)•宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)•慢性潜伏感染(心内膜炎)3,5,7天后重新测量：•测量PCT值•使用上述相同的界点值停止抗生素3,5,7天后重新测量：•测量PCT值•使用上述相同的界点值停止抗生素•如果PCT持续较高水平，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低(0.25ng/ml)的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值(0.1ng/ml)的患者，应强烈禁止抗生素治疗抗生素应用原则6-24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素:•呼吸道或血液循环不稳定•威胁生命的共存慢性病•需要转入ICU•PCT0.1μg/l:小区肺炎严重指数第五级以上或CURB指数3,COPDGOLD标准第四级以上•PCT0.25μg/l:CAP和PSIIV或者CURB2,COPD和GOLDIII•局部感染(脓肿，积脓)•宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)•伴隨感染，需要使用抗生素。考虑PCT过程如果已经使用了抗生素:•在第3,5,7天的时候重新测量PCT值；•使用上述相同的界点值停止抗生素；•如果一开始PCT水平10μg/l，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素；•如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败(例如抗性菌株，积脓症，ARDS)•门诊病人：根据上次PCT结果决定抗生素使用的时间0.25-0.5μg/l:3天0.5-1.0μg/l:5天1.0μg/l:7天PCT指导抗生素治疗方法主要结论PCT能明显减少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指导抗生素撤药安全，不影响临床预后血清PCT＜0.1μg/L至PCT＜0.25μg/L，可认为患者无细菌感染，可停用抗生素治疗血清PCT＜0.1μg/L，可作为严重病例急性恶化的抗生素撤药界值哮喘急性恶化亚组中，PCT可以预防老年患者抗生素的过度使用针对社区获得性肺炎(CAP)患者PCT指导临床抗生素的使用研究背景：如何确定何时停用抗生素的困难多达40%的CAP病人不出现发热70%推测为细菌感染的CAP病人鉴定不出致病细菌Christ-CrainMetal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr7研究方