5.主要组织相容性抗原(yaoxue)

根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？6monthsTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysSecondaryrejectionofstrainskine.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNaïvemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouse排斥反应的本质是免疫应答特异性记忆性一、概述1.组织相容性：指在进行器官移植时，受者对供者的组织器官的接受、容纳程度。2.组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原(同种异型抗原)，亦称移植抗原。组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应引起弱而慢的排斥反应3.主要组织相容性复合体Majorhistocompatibilitycomplex,MHC——指编码主要组织相容性抗原的连锁基因群，由其编码的细胞表面抗原将抗原提呈给T细胞而参与免疫应答反应、并且决定了机体的组织相容性。小鼠MHC—H-2复合体人类MHC—HLA指编码HLA的基因（即HLA复合体）指人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA），即人类主要组织相容性抗原二、HLA复合体1.HLA的基因组成长度约为3600kb，有239个基因座----多基因性HLA-I类基因、HLA-II类基因、HLA-III类基因HLA-II类基因HLA-III类基因HLA-I类基因经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因经典HLA-I类基因：HLA-A、-B、-C经典HLA-II类基因：HLA-DR、-DP、-DQⅠ类基因区经典的３个基因位点B、C、A编码HLA-Ⅰ类分子的重链，与15号染色体上β2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-Ⅰ类抗原。Ⅱ类基因区包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-Ⅱ类抗原。二.HLA抗原及其功能由HLA复合体编码的抗原即人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)1HLA-I类分子①产生:由HLA-I类基因的B、C、A三个基因座位编码产生。由一条链和一条链组成，链的N端胞外区分为1、2、3三个结构区，其中1、2构成抗原结合槽，与处理后的抗原肽结合形成MHC-抗原肽复合体。②HLA-I类分子结构2312m抗原结合糟HLA-I类分子分布在所有有核细胞膜上③HLA-I类分子分布▼识别和提呈内源性抗原肽④HLA-I类分子的功能▼对CTL的识别起限制性作用TCR—抗原肽;TCR—MHC-ICTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生2HLA-II类分子①产生:由HLA-DP、DQ、DR三个基因座位编码产生②HLA-II类分子结构由一条链和一条链组成，两条肽链的胞外区分别有1、2和1、2两个功能区，由1与1共同形成抗原结合槽。HLA-II类分子结构MHC-II1212肽结合单位抗原提呈细胞（如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）及活化的T细胞等③HLA-II类分子分布▼识别和提呈外源性抗原肽④HLA-II类分子的功能▼对Th的识别起限制性作用TCR—抗原肽;TCR—MHC-II三、HLA复合体的遗传特征1多基因性MHC基因复合体的多基因性表现在同一个体中其基因座位在数量和结构上具有多样性２、HLA高度多态性是一个群体概念，指人群中不同个体在HLA等位基因拥有状态上存在着差别。一个体的某一个基因座位最多只能有两个等位基因，分别来自父母的染色体。据统计，HLA复合体的等位基因总数达到2581个，抗原特异性有165种。因此在无关个体中很难找到完全相同的HLA表型。HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因HLA-A（506）HLA-DRA1（3）HLA-DRB1（559）HLA-B（851）HLA-DQA1（34）HLA-DQB1（81）HLA-C（276）HLA-DPA1（23）HLA-DPB1（126）每一个体只能具有其中的任何两个等位基因，在随机组合的情况下人群可能出现108-10个基因型。HLA多态性的意义：造就了人群对病原微生物(疾病)的易感性的不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。３共显性HLA每一对等位基因均为共显（父、母）在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应产物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多态性。HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传背景的高度多样性，在无血缘关系的人群中，几乎没有两个人HLA的基因型完全相同。4单元型遗传：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型。一个单体型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。意义：比单一基因型更能显示人种和地理族的特点，如汉人具有特征性的是A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3。有助于供者选择不利于寻找疾病易感性的关键基因。5连锁不平衡连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。HLA复合体各基因紧密连锁构成单元型，某一单元型型别出现的频率＝各基因频率的乘积，但实际某些基因更多或更少地连锁在一起，即连锁不平衡现象。如：DRB1*0901与DQB1*0701在北方人出现频率为15.6％和21.9％，基因频率＝0.156×0.219＝0.034即3.4％实际为11.3％(实测的基因频率高于或低于理论计算值。)四MHC分子和抗原肽的相互作用1、MHC抗原结合槽的特点I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8—10个氨基酸残基。II类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化大，为13—17个氨基酸残基。2、抗原肽和MHC分子相互作用的特点锚定为：两个或两个以上与MHC分子凹槽相结合的特定部位。锚定残基：锚定位处的氨基酸残基。共用基序：3、抗原肽和MHC分子相互作用的特点专一性：特定的MHC分子凭借所需要的共同基序选择地结合抗原肽。包容性：一种类型的MHC分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段。五、HLA的医学意义1.HLA与器官移植2.HLA与疾病的相关性3.HLA分子表达异常与疾病的发生①HLA-I类分子表达异常，如肿瘤细胞②HLA-II类分子表达异常，如I型糖尿病4.HLA与法医学ankylosingspondylitis(B27)强直性脊柱炎