《自身免疫性脑炎中国专家共识》解读

自身免疫性脑炎中国专家共识2017解读2007年之后，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体为代表的被发现，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白(neuronalcell-surfaceorsynapticprotein)的自身抗体被陆续发现。经典的副肿瘤性边缘性脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害。广义而言，急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff′sbrainstemencephalitis)也属于AE的范畴。边缘性脑炎(limbicencephalitis)边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）系指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，急性或亚急性起病，临床以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作等为特点的中枢神经系统（CNS）炎性疾病。LE的临床类型病毒感染性LE(limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion)自身抗体介导性LE(autoantibody-mediatedlimbicencephalitisAMLE)自身免疫疾病伴随的LE(limbicencephalitiswithautoimmunedisease)对边缘性脑炎的再认识.中国神经免疫学和神经病学.2011.6(18):391-395病毒感染性LE单纯疱疹病毒感染最多见免疫功能正常的病毒感染性LE中HSV-1占10%临床表现与其他LE类似CSFHSVPCR可以确诊及时应用阿昔洛韦可以降低死亡率2AMLE抗细胞内抗体相关的LE抗Hu抗体相关的LE抗Ma2抗体相关的LE抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2/CRMP5)抗体相关的LE抗Ri抗体相关的LE抗两性蛋白抗体相关的LE抗细胞表面抗体相关的LE抗电压门控性钾通道(VGKC)复合体抗体相关的LE抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体相关的LE抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关的LE抗γ-氨基丁酸受体(GABAR)抗体相关的LE自身免疫疾病伴随的LE部分原因不明的LE患者体内可检测到血清甲状腺抗体，其中一半以上的患者同时存在VGKC或NMDA受体抗体部分自身免疫性疾病如干燥综合症、SLE患者体内自身抗体与抗神经元抗体共存现象对伴有其他自身抗体的LE患者需进一步筛查体内潜在的肿瘤及抗神经元抗体中国实用内科杂志2012年11月第32卷第11期特异性抗原抗体相关性AE中枢神经系统副肿瘤综合征抗Hu抗体相关脑炎抗Yo抗体相关脑炎抗Ri抗体相关脑炎抗NMDA受体脑炎抗AMPA受体脑炎抗GABAB受体脑炎抗LGI1受体脑炎…….非中枢神经系统副肿瘤综合征桥本脑病狼疮脑病抗NMO-IgG相关脑病干燥综合症相关脑炎非特异性抗原抗体相关性AE神经系统结节病白塞氏病ADEM原发性中枢神经系统血管炎本共识主要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE予以讨论。自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体1临床分类•AE的最主要类型，临床表现符合弥漫性脑炎，与典型的边缘性脑炎有所不同。抗NMDAR脑炎•主要症状：精神行为异常，癫痫发作、近记忆力障碍；•脑电图与神经影像学符合边缘系统受累；•脑脊液提示炎性改变，抗LGI1抗体、抗GABABR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。边缘性脑炎•Morvan’ssyndrome•抗GABAAR抗体相关脑炎•抗多巴胺2型受体（D2R）相关基底节脑炎其他AE综合征2临床表现•抗NMDAR脑炎常见：发热、头痛•抗NMDAR脑炎可发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后前驱症状与前驱事件•精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降•癫痫发作•言语障碍•运动障碍与不自主运动：肢体震颤、角弓反张•意识水平下降与昏迷、•自主神经功能障碍：窦速、窦缓、中枢性发热等主要症状•睡眠障碍：可有各种形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。•CNS局灶性损害：相对少见，包括共济失调、复视、肢体瘫痪。•周围神经和神经肌肉接头受累：抗CASPR2抗体相关的Morvan’ssyndrome可见神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现，抗GABABR相关边缘性脑炎可见肌无力综合征。其他症状推荐意见抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合症三类AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关脑炎主要累及边缘系统3诊断流程与诊断标准3.1AE的诊断流程AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。自身免疫脑炎的临床评估程序•性别、年龄、职业、居住地、动物接触史•基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接触史、免疫状态•现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状病史•神经科体征：高级神经功能、脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性体征、一般内科体征•临床评分：改良Rankin评分、格拉斯哥昏迷评分体征•血常规、生化、红细胞沉降率、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体等血液检查•胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超声、睾丸超声X线与超声自身免疫脑炎的临床评估程序•脑电图（含蝶骨电极、视频脑电图），必要时行同步视频多导睡眠图脑电图•头MRI（平扫与增强）神经影像学•头与全身PET（必要时）PET•压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带；合理的感染病原体检测脑脊液检查•建议脑脊液与血清同时检测抗神经元抗体3.2AE诊断条件3.2.1临床表现：急性或者亚急性起病(3个月)，具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。3.2AE诊断条件3.2.2辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(5×106/L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。3.2AE诊断条件3.2.3确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescenceassay，IIF)。CBA：基于细胞底物的实验(cellbasedassay)，采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10TBA：基于组织底物的实验(tissuebasedassay)，采用动物的脑组织切片为抗原底物。3.2.4合理地排除其他病因3.3诊断标准可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1～4条。推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。4各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断4.1抗NMDAR脑炎4.1.1临床特点：儿童、青年多见，女性多于男性。急性起病，一般在2周至数周内达高峰。可有发热和头痛等前驱症状。主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。4.1.2实验室检查：脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300mmH2O者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，OB阳性，抗NMDAR抗体阳性。头颅MRI：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质或者脑干受累。PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。4.1.3诊断标准：根据Graus与Dalmau标准(2016年)，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1∶10)不具有确诊意义。合理地排除其他病因。4.2抗LGI1脑炎4.2.1临床特点：多见于中老年人，男性多于女性。多数呈急性或者亚急性起病。主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作多见；面-臂肌张力障碍发作(FBDS)是该病特征性发作症状；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征(顽固性低钠血症)等。4.2.2辅助检查：脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧(杏仁体与海马)异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21%～30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。4.2.3诊断要点：急性或者亚急性起病，进行性加重。临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。脑电图异常。血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。4.3抗GABABR抗体相关脑炎4.3.1临床特点：主要见于中老年，男性多于女性。急性起病，多在数天至数周内达高峰。主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。4.3.2实验室检查：脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。头颅MRI：多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤