第一章 制药用水系统

第一章制药用水系统概述主讲人:山西药科职业学院2水系统最容易受到污染由于水的极性和氢键，使其具有独特的化学特性。水能够溶解，吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应，并对人体健康造成危害的污染物。季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水泵安装不当会形成气室等。所以，新版GMP第100条明确规定：“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。”3水系统的特殊性制药用水系统的处理工序多、过程复杂，纯化后的水质受多种因素影响，极易产生二次污染，致使制药用水的质量波动。而且，制药用水系统与药品生产线相对独立，在质量管理中容易被忽视。基于以上理由，世界各国及国际组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分，并做出严格规定。制药用水的定义、分类定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。制备制药用水的目的:减少或消灭潜在的污染源分类制药用水主要分为原料水和产品水.原料水:指制药生产工艺过程中使用的水产品水:按制药工艺生产的包装成品水从原料角度分类:2010版药典收载的制药用水，分为:饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。另增加叙述一下纯蒸汽从产品角度分类:抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水(和灭菌纯化水等。制药用水的用途制药用水的选择应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。制药用水的用途饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》。用途⒈制备纯化水的水源。⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。⒊设备、容器的初洗。制药用水的用途纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。用途⒈制备注射用水的水源。⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。⒌非灭菌制剂用器具的精洗。⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒎纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。制药用水的用途注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。用途⒈无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。⒉配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。制药用水的用途•灭菌注射用水•注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。(产品水范畴)•用途•灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。制药用水的用途•纯蒸汽•杂质含量较少的、高质量蒸汽、清洁蒸汽•用途•与注射剂产品直接接触的器具、部件（如过滤器、软管等）或中间药液样品取样容器的灭菌。其质量标准为冷凝水要符合注射用水的标准。制药用水系统的组成•从功能角度分类，制药用水系统主要由制备单元、储存与分配单元两部分组成；•纯蒸汽系统主要由制备单元、分配单元两部分组成。制备单元主要指纯化水机、高纯水机、蒸馏水机和纯蒸汽发生器。概述常见的纯化水系统呼吸器原水PW储罐UV往使用点方向回水总有机碳TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统制药用水系统的目的良好的制药用水系统需达到以下3个主要目的：①维持制药用水水质在药典要求的可接受范围内。②将制药用水分配到各工艺使用点，且满足实际生产所需的温度、流量和压力等要求。③保证初期投资与运行投资合理化。•纯化水的制备•纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。•①源水进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。•②对含盐量500～1000mg/L的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。•纯化水的制备③当源水的含盐量为1000～3000mg/L，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。④目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。•纯化水的制备•预处理•普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。•源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。•纯化水的制备•生产纯化水设备分成两部分-预处理部分-纯化部分预处理部分：-去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备纯化部分：-进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。-常用设备：两级RO或RO+EDI•纯化水的制备•工艺示例原水-原水加压泵-多介质过滤器-活性炭过滤器-板式换热器-软水器-精密过滤器-第一级反渗透-中间水箱-PH调节-板式换热器-第二级反渗透-纯化水罐-紫外线灭菌器-微孔过滤器-用水点二、新版GMP对制药用水有三个层次的要求三、建立制药用水系统的质量管理体系•新版GMP将质量管理体系的理念引入其中，是一个新的突破。•质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。•对于凡是能够影响水质质量的所有因素，全部活动都纳入水系统质量管理体系中来，比如，水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。•纯化水的制备•原水贮罐一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。我们采用304材质•纯化水的制备•原水泵•为后续设备提供工作所需要的水压和流量•型号：CM10-3•数量：1台•材质：不锈钢•厂家：丹麦格兰富•控制形式：全自动启停•纯化水的制备•多介质过滤器•去除原水中的胶体、悬浮物、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，出水浊度1，SDI4，达到反渗透系统进水要求。•数量：1台•直径：Φ800•材质：304•要求过滤器耐水压0.6Mpa。•过滤器的反洗膨胀率为30-50%•设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象•进水设有压力表，在线监测装置运行压力•全自动反洗、正洗和运行•纯化水的制备•活性炭过滤器•主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质。以防止它们对反渗透膜系统造成影响，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，达到反渗透系统进水要求。•数量：1台•直径：Φ600•材质：304•要求过滤器耐水压0.6MPa。•过滤器的反洗膨胀率为40-50%•设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象•进水设有压力表，在线监测装置运行压力•可实现自动反洗、正洗和运行•消毒方式：巴氏消毒•纯化水的制备•软化器•软化器是将原水通过钠型阳离子交换树脂，使水中的硬度成份Ca2＋，Mg2+与树脂中的Na＋相交换从而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到软化。如以RNa代表钠型树脂，其交换、再生过程如下：•2RNa＋Ca2+＝R2Ca＋2Na＋•R2Ca＋2NaCl＝2RNa＋CaCl2•数量：2台•交替再生运行•材质：304•直径：Φ600•过滤器的反洗膨胀率为50-100%•设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象•进水设有压力表，在线监测装置运行压力•设有气动阀，可实现自动再生和运行•纯化水的制备•精密过滤器•精密过滤器主要是去除系统中带入的大颗粒（如管路的锈蚀产物等），防止膜受到大颗粒的冲击和划伤，并保护高压泵不受意外碎片的伤害。•过滤精度：5μm•外壳材质：304•厂家：吉林华通•纯化水的制备•NaOH加药装置•加入NaOH，用以调节RO进水pH值，使RO出水中CO2气体以离子态形式溶解于水中，能通过RO膜去除，使产水满足要求。•计量泵•型号：P126•手动调节•数量：1台•品牌：美国LMI•附件：加药箱，四功能阀防虹吸、背压•纯化水的制备•反渗透主机•一级反渗透装置•选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，5支。•RO膜元件排列方式：一级二段，按2:2:1排列。•产水量≥3000L/h•二级反渗透装置•选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，3支。•产水量≥2000L/h•纯化水的制备•反渗透主机•经DOW公司RO膜计算软件结果如下：•一级进水流量:4m³/h一级淡水流量:3m³/h•一级浓水排放量:1m³/h•最低工作压力：7bar消毒方式：巴氏消毒•进水温度:25℃水回收率：75%•RO膜设计使用年限：3年进水水源：预处理产水•二级进水流量:3m³/h二级淡水流量:2m³/h•二级浓水排放量：1m³/h•最低工作压力：7bar消毒方式：巴氏消毒•进水温度:25℃水回收率：100%•RO膜设计使用年限：3-5年进水水源：一级RO产水•纯化水的制备•紫外线杀菌器防止管道上的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在纯化水储罐的出口设置大功率的紫外线杀菌器（强度显示或时间记录器）。••纯化水的制备•微孔过滤器•在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。①聚偏二氟乙烯；②聚丙烯；③聚砜；④尼龙；⑤聚四氟乙烯（PTFE）；⑥金属复合膜；•纯化水的制备•所需的软件•纯化水岗位职责•纯化水制备岗位操作规程•纯化水系统操作规程•纯化水系统制备岗位记录（含监测指标）•纯化水系统运行记录•纯化水的贮存与分配输送•常温贮存和常温分配•纯化水采用循环系统•纯化水储罐停机后保存24小时后，就排空不能使用•纯化水机停用10天后需要进行三个周期的验证•纯化水的贮存与分配输送储罐•316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。•贮水罐上安装0.22μm疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。•能经受121℃高温的消毒。•排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀–管道系统和分配系统•316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理•管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。•阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。•管道有一定倾斜度，便于排除存水。•管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。•使用点装阀门处的“死角”段（deadleg）长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。•纯化水的贮存与分配输送•所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80℃~90℃）或纯蒸汽杀菌消毒（121℃）。–输送泵•316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。•卫生夹头作连接件。•润滑剂采用纯化水本身。•可完全排除积水•纯化水的贮存与分配输送•所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80℃~90℃）或纯蒸汽杀菌消毒（121℃）。–输送泵•316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。•卫生夹头作连接件。•润滑剂采用纯化水本身。•可完全排除积水•-所需软件•纯化水系统贮存和输送管理规程•关键点：贮存时间、贮存方式•停产多长时间需要再验证•。2010版GMP要求•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•检查要点•软件：饮用水、纯化水、注射用水STP(技术标准)和SOP2010版GMP要求•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•检查要点:•工艺用水的工艺流程图和分配管路图•工艺用水操作规程、过程控制