多产品共线风险评估

多产品共线风险评估137目录1234为什么进行多产品共线风险评估？多产品共线风险评估执行概述需要进行哪些准备工作？多产品共线风险评估执行流程138第一部分为什么执行多产品共线风险评估？139中国GMP对多产品共线的要求•第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：•（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；140中国GMP对特殊药品的要求•（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；141中国GMP对特殊药品的要求•（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；142中国GMP对特殊药品的要求•（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；•（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理;•……143欧盟对多产品共线的要求•EMA《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》•2014年11月20日公布•2015年6月1日生效•EUGMP第一部分药品基本要求•第三章厂房与设备•第五章生产•2015年3月1日实施144ISPE基准指南7:Risk-MaPP•应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生产过程中交叉污染的风险。尽管初始关注点应该是GxP提到的交叉污染内容，但是工业卫生也应该给予类似的高度关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。145来源于ISPE基准指南7146ISPE基准指南7:Risk-MaPP••••••••••收集危害信息产品处理的专用设备获得适当的标准来支持清洁清洁（滞留）混淆机械转运空气转运多产品设施中的应用工序步骤中的清洁标准隔离受污染的设备147第二部分多产品共线风险评估执行概述148什么叫共线生产？共线生产系指，在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。-CFDA药品GMP问答（一）多产品共线风险评估的执行阶段现场选择/初始工艺符合性评估启动变更记录工厂引入新产品启动确认完成确认风险管理报告批准厂房设施变更引起的生产操作风险评估启动现场转移的工艺变更风险评估基于新知识和数据进行的风险管理文件审核多产品共线风险评估和报告批准整合数据在新工艺实施过程中进行重复的风险评估和风险控制活动风险审核质量风险管理生命周期活动150多产品共线风险评估的目的评估交叉污染或多产品共线相关的风险多产品共线风险评估确定控制交叉污染的策略使风险最小化151混淆多产品共线存在的危害交叉污染多产品共线的危害人为差错152上一产品的成分残留至下一产品中直接产生危害多产品共线存在的危害-交叉污染交叉污染与下一产品的物质产生反应或残留物分解进入下一产品产生危害153多产品共线存在的危害-混淆混淆物料混淆产品混淆154多产品共线存在的危害-人为差错•共线生产工艺不一致•物料用错155多产品共线风险评估的要求经可行性评估确定可以共线生产的，应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。156第三部分执行多产品共线风险评估的准备工作157准备工作-评估团队准备评估团队--SubjectMatterExperts(SMEs)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等），个人拥有的资格和特殊技能。团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识。SME小组QRM负责/风险评估小组主导人研发专家产品专家技术转移人员生产操作人员工程人员项目人员验证人员QAQC供应商（如适用）158准备工作-资料准备项目计划（VMP、QRMP）其他支持资料产品清单和化学品安全说明书（MSDS）工艺说明（PFD）厂房布局图（人物流向图）工艺设备布局图（P&ID）159准备工作-选择风险管理工具决策树初始流程图过程中FMEA后期160准备工作-文件准备文件准备SOPFMEASOP简单风险管理工具SOP多产品共线风险评估SOP规程质量风险管理程序工艺规程模板多产品共线风险评估报告模板161第四部分多产品共线风险评估执行流程162进行多产品共线风险评估初始的考虑产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房?是只能在单一车间生产否可以进行多产品共线风险评估163多产品共线风险评估的因素●对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下因素：拟共线生产品种的特性共线生产品种的工艺共线生产品种的预定用途164拟共线生产品种特性分析产品类别毒性活性致敏性溶解度产品特性是否为活性微生物性状其他165化学药品产品类别药用辅料中药制剂生物制品166毒性毒性反应是指药物引起身体较重的功能紊乱或组织病理变化。一般是由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而引起的。那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较为接近的药物容易引起毒性反应。此外，肝、肾功能不全者，老人、儿童易发生毒性反应。少数人对药物的作用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人过量用药时才出现的症状。167活性药物活性是指该药物治疗某种疾病时的有效成分168致敏性致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数病人身上，和药物已知作用的性质无关，和剂量无线性关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药。致敏性：过敏反应169溶）溶解度溶解度易溶大于等于10g难溶（不小于0.01g可溶大于等于1g小于10g微溶大于等于0.01g小于1g170是否为活性微生物疫苗病毒171性状粉末固体制剂液体制剂172拟共线生产品种特性分析结论12可多产品共线：拟共线生产品种特性相似或相近不可多产品共线：拟共线生产品种特性具有特殊性173拟共线生产产品的工艺流程图生产过程中所用采用生物过程进行生产拟共线生产产品的工艺分析最终灭菌或非1542最终灭菌3工艺分析拟共线生产产品的工艺说明物料的特性174拟共线生产产品的工艺说明备料和称量配制除菌过滤灌装冻干轧盖支持性程序：直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原胶塞的准备已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌175拟共线生产产品的工艺说明-备料和称重交叉污染•应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。•对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一批不同产品的残余物料传到下一批。•这种交叉污染应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方法包括：•空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区之间的传播。•制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。176拟共线生产产品的工艺说明-配制交叉污染•应配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污染。应检验清洗的有效性。•若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进行灭菌。•应考虑空气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。177拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤交叉污染•应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解滤膜。•应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液的组成。•应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。•当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌引起的的系统污染风险降至最低。178拟共线生产产品的工艺说明-灌装交叉污染•灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能的缩小灌装和加塞的间隔时间。•在可能的情况下，灌装机应位于RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。•接触胶塞的表面应采用采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。•机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。•CIP/SIP的应用。179拟共线生产产品的工艺说明-冻干交叉污染•进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统为首选的进料方式。•可定期对腔体进行彻底清洁。•可定期对腔体进行彻底灭菌。•每种产品的冻干周期（产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷冻，升华，脱附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。•批量。180拟共线生产产品的工艺说明-轧盖污染•轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。•轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区域。181拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原•••••通过清洗和淋洗，去除外来微粒和化学物质。然后通过对容器进行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有任何清洁剂等添加剂。容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利的影响。182拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序胶塞的准备••由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触，因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。因此，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒素）去除或减少到可接受的程度。183拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序已灭菌设备和部件的储存和转运•••对于不能采用在位灭菌的设备，应尽可能采用直接对A级区开门的双扉热力灭菌器对进入无菌区的设备和物料进行灭菌。当灭菌器不能与无菌操作区直接相邻时，应保证物料从灭菌器到储存或使用点的传递处于连续的A级保护下，可以使用带有主动或被动气流保护的屏障保护车。当高压灭菌后物料与组件不能采用A级保护时，这些物料与组件应采用双重包装后灭菌，包装材料既可以排出空气/使蒸汽进入并排除冷凝水，还可保持包装完整性以维护无菌状态。184拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌••在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触的部件以及其它有可能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应将交叉污染的可能性降低至可接受的水平。CIP/SIP的应用。185最终灭菌和非最终灭菌最终灭菌工艺•通常采用湿热灭菌方法进行最终灭菌。•无菌一侧应当和机械区隔开，防止生物污染。非最终灭菌工艺•只有当料液不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过滤。•为了达到最佳的灭菌效果，应为灭菌柜提供品质适宜的蒸汽。186采用生物过程进行生产疫苗干扰素病毒基因工程生物过程生产187生产过程中所用物料的特性有毒有害易产尘有机溶媒高活性188拟共线生产产品的工艺分析结论12可多产品共线：拟共线生产产品的工艺步骤相似不可多产品共线：拟共线生产产品的工艺有特