特殊人群的抗结核治疗

抗结核药物治疗原则十字方针：早期、联合、全程、规律、适量疗程：初治:2HRZE/4HR复治：3HRZES/5-6HRE肺外结核病：12-18月耐多药结核病：5-6种药物，24个月广泛耐药：5-6种药物，36个月特殊人群的抗结核治疗原则目的：治愈疾病，控制传染源，提高生活质量基本要求：权衡利弊，患者最大获益常见抗痨药副作用异烟肼：其副反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可有癫痫发作，一般情况下注意观察即可。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30~60毫克以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。利福平：其常见副反应为消化道症状，可出现食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等，遇此情况应认真分析：若为药物一般副作用可调整用药时间，避免空腹时用药；若为变态反应所致则应停药。少数患者可发生黄疸及转氨酶升高，常见于剂量过大或患有慢性肝炎者。常见抗痨药副作用吡嗪酰胺：其副反应较为少见，以肝脏损害为主，可见于个别用药量偏大，每日剂量超过2克或疗程过长者，且以老年人为多。为预防该药的毒性反应，每日剂量应在2克以下，疗程应在3个月以内，不可用药时间过长，在老年人更应谨慎用药。少见的副反应还有血尿酸升高及诱发关节痛。另外，有极各别对日光敏感者，服药可使皮肤曝光部位呈鲜红棕色或古铜色，停药后可逐渐恢复。乙胺丁醇：其副反应很少，为安全系数高的抗结核药。据报道，该药长时间服用可偶发神经炎，与剂量有关。使用较小剂量很少发生，一旦出现肢端麻木可用维生素B6对抗，可使症状较快改善。还可偶见球后视神经炎，一般于大剂量应用时发生，对此要每月检查视敏度，包括视力、色觉、视野及眼底，若有异常应及时减量并对症处理。常见抗痨药副作用对氨基水杨酸：其最常见的副反应为胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻等，对此应于饭后服药，必要时可与氢氧化铝或碳酸氢钠同服，以减轻刺激性，若反应重时需要停药。个别患者服药时间较长（2个月以上），可发生单项转氨酶升高，可伴腹胀、纳差及恶心等，应定期复查肝功能，病情重者亦需及时停药。卷曲霉素：其作用似链霉素，副反应亦似链霉素，即对第8对颅神经有损害引起听力下降或前庭功能障碍。用药剂量不宜大，用药时间不可过长。大剂量应用时还可对肝、肾功能有一定损害，有短暂的蛋白尿、转氨酶升高，故肝、肾功能不全患者慎用。目前该药使用频率较小。常见抗痨药副作用氨硫脲：其副反应与剂量大小有关，每日低于100毫克副反应较少，超过100毫克及长期应用则副反应较多。主要副反应为胃肠道症状及肝脏损害，出现食欲不振、恶心、呕吐、便秘以及转氨酶升高，偶见黄疸等症状。出现这些临床反应时要适当减量，如果症状仍未缓解应停药。另外，极少数患者用药后，还可能出现骨髓抑制及中枢神经系统反应，发生进行性贫血、白细胞减少以及头痛、头昏、眩晕、共济失调及视力模糊等症状，遇到这些严重反应时均要立即停药。乙硫异烟胺：其副反应以胃肠道症状常见且较为普遍，宜将药物放在饭后服用，并适量加服碳酸氢钠，可以减轻这一反应。少见的副反应为肝、肾功能损害，故肝、肾功能不良病人需要慎用。目前乙硫异烟胺已很少使用，取代者为丙硫异烟胺。后者相对副反应较少，安全性较大。肝功能障碍抗结核药物对肝脏的影响全身过敏反应：肝脏损伤急性肝损伤慢性肝损伤抗结核药物对肝脏的影响异烟肼：利福平：吡嗪酰胺：丙硫异烟胺：对氨基水杨酸钠：肝脏的特点药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝本身遗传特异质有关。有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害的33.7%。用药前肝脏有病理损害者，如患有乙型病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎和营养不良的患者，抗结核治疗后更易发生肝损害。有报道指出乙肝病毒标志物（包括HBsAg+HBeAg、HBcAb或HBeAb）阳性者出现肝功异常者达35.6%，而阴性者只有9.7%。在我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%，因此在应用抗结核药物时应严密监测肝功能。肝脏本身的特点①结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜②血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下③分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用④遗传因素：药物在肝脏的代谢药物↓口服/肌注/静脉肝脏↓P450(Ⅰ相期)代谢产物↓┏━━━━━━━━━┓药理作用毒性作用┗━━━━━━━━━┛↓谷光苷肽,硫酸葡萄胺(Ⅱ相期)水溶性物质↓排泄药物致肝脏中毒的原理药物↓┏━━━━━━━━━━┓┏━━━━━━━━━━━┓P450内质网线粒体┏━━━━━━┳━━━━━┓↓↓亲电物质自由基脂质过氧化物Aa代谢失调抑制蛋白合成┗━━━━━━━━━━━━┛谷胱苷肽缺乏抑制甘油三脂↓↓↓破坏细胞膜影响解毒过程脂肪聚集↓┗━━━━━━━━━┛释放溶酶体酶↓溶酶体崩溃↓水解酶释放↓肝细胞受损㈠肝损害的预防及监测治疗前应该对患者的肝功能进行评估高危人群：慢活肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、高龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物等制定出安全、有效的抗结核治疗方案。INH→Pa,RFP→RFT,PZA→氟喹诺酮，EMB,注射剂，定期监测肝功能一般情况下在用药后2周、4周，以后在治疗中每4周复查肝功能，对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，肝区疼痛或皮肤、巩膜黄染时应及时复查肝功能对高危人群更应密切监测，一旦发现肝功能受损，根据肝损害的严重程度，作出相应的处理。预防性应用保肝药品？建议:对于可能发生药品性肝损害的高危人群适当的保肝药品，以保证抗结核治疗的顺利进行。㈡发生药物性肝损害时的临床对策1.根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变化，每周检查一次，可以继续原方案；轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或2N＜TB≤3N，病人无症状或仅有轻微症状时，调整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺；中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有可能引起肝损害的药物，积极保肝治疗。2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产生损伤的机制，应用甘草酸二铵等加速解毒，保护肝细胞。3、促进黄疸的消退。如患者同时出现黄疸，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞噬功能。5、如果治疗方案中含有异烟肼，异烟肼中毒需应用大剂量的维生素B6来解救。用法：维生素B6100～300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输入，一日一次。6、积极处理腹胀。因为肝细胞受损后，消化酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹胀后加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括：补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品治疗。7、改善一般状态。补充足够的液量和热量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、必要电解质等。8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院治疗，除积极保肝、对症治疗，必要时可行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生命。9、发生药物性肝损害后的化疗方案，要根据患者的病情、肝功能损害的严重程度、肝脏基础情况来制定。肾功能不全治疗原则肾功能不全，未行透析治疗禁用肾毒性药物，保全肾功能，根据肌酐清除率计算药物剂量异烟肼、吡嗪酰胺、氟喹诺酮、PAS肾功能衰竭，行透析治疗禁用主要由肾脏排泄药物，监测血药浓度，调整剂量糖尿病流行病学糖尿病：是一组以慢性血糖升高为特征的代谢性疾病糖尿病与肺结核关系密切，糖尿病患者是结核病的易感人群，而结核病及抗结核药物又可以诱发、加重糖尿病，在临床上两病并发比较常见。流行病学1694年，Morton就观察到结核病与糖尿病并发的现象1859年Griesinger在对250例糖尿病死者的解剖中，发现42%的患者合并有肺结核，并且39%的患者最终的死因为肺结核，说明结核病是糖尿病的一种严重的并发症。有临床流行病学资料显示，不同年代糖尿病患者中肺结核的患病率比普通人群的肺结核患病率高4～8倍。流行病学全世界的糖尿病患病率都在增加，尤其是从穷到富的发展中国家，瑙鲁及匹玛印第安人的患病率已达到40%富裕国家华人患病率已经达到10%一、糖尿病与肺结核的关系糖尿病在先,肺结核在后：70%～85%两者同时发病：20%～35%，肺结核在先，糖尿病在后：5%～10%，三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病→对肺结核⒈糖代谢紊乱★糖尿病患者血糖过高，组织内含糖量也相应增高，有利于结核菌的生长繁殖。★在光镜下，糖尿病患者的白细胞吞噬功能较正常者低下，严重者白细胞无吞噬现象，糖尿病组白细胞吞噬率、吞噬指数和溶菌率均明显低于对照组。★电镜下，糖尿病组中的多数白细胞变形活动不活跃，较少内吞噬现象，胞浆内细胞器稀少，溶酶体反应低下。三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病→对肺结核2.脂肪代谢紊乱★外源性及内源性甘油三酯清除↓→血中甘油三酯↑→甘油↑→有利于结核菌的生长。★柠檬酸循环↓→糖异生增强，乙酰辅酶A合成胆固醇功能旺盛→高胆固醇血症→可刺激结核菌生长，★血浆丙酮酸水平↑→促进结核菌生长的作用三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病→对肺结核⒊维生素A合成减少21%～78%糖尿病患者伴有轻度肝肿大，其组织学改变以脂肪肝为主。早在1944年，Banyai就推测，糖尿病患者肝脏转化胡萝卜素为维生素A的功能发生障碍，引起维生素A缺乏，导致呼吸道黏膜上皮细胞发生角化，削弱了对感染的抵抗力，可能是易于并发肺结核及其他呼吸道感染的原因。糖尿病→对肺结核4.蛋白质代谢紊乱在糖代谢紊乱的基础上，蛋白代谢失调，血清白蛋白减少，病人处于营养不良状态，不利于组织的修复。糖尿病→对肺结核5.免疫功能低下★体内蛋白质合成减少，分解加速，从而影响免疫球蛋白，包括特异性抗体生成减少，补体水平低下，淋巴细胞转化功能减弱★Root等认为，糖尿病患者网状内皮细胞常肿胀，其间充满脂类物质，使机体抵抗力下降★血清中调理素有缺陷★白细胞介素Ⅱ受体（IL-2R）表达明显低于正常人，转铁蛋白受体（TFR）也降低，而这两者均被认为是激活T淋巴细胞的主要标志糖尿病→对肺结核5.免疫功能低下★长期高血糖可引起体内多种蛋白质过度非酶性糖基化，不可逆地形成高级糖基化终末产物（advancedglycosylationendproducts,AGEP）。AGEP可被体内单核巨噬细胞表面的AGEP受体识别、结合并被吞噬，从而使细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）及其他细胞因子增高，当其过度表达时，则发生病理免疫学作用，促进病变组织坏死。糖尿病→对肺结核6.其他★糖尿病患者血液中糖化血红蛋白增加，导致血红蛋白氧离曲线左移，不利于氧的释放，引起低氧血症。结核菌属兼性嗜氧菌，但当CO2浓度为6%～10%时可刺激其生长，由此推测，糖尿病易于并发肺结核可能与低氧血症有关。★Davics等还认为，低氧血症可导致血清皮质醇增高，直接或间接地有利于细菌生长。㈡结核病对糖尿病的影响1.肺结核活动进展伴有明显中毒症状时，如发热时，胰岛素需求量常增加。当患者体温大于37.5℃体温每升高1℃，胰岛素的需求量增加25%，可使隐性糖尿病、边缘性糖尿病发展为临床糖尿病，或加重原有糖尿病，诱发糖尿病酮症酸中毒等急性并发症。结核病对糖尿病的影响2.抗结核药物可对糖代谢有影响INH可干扰正常的糖代谢，使尿糖增加，血糖升高，并加重末梢神经炎PAS在尿中的代谢产物可使班氏试液中的硫酸铜还原成氧化亚铜，使尿糖定性试验呈阳性反应RFP可促进