(若风制作药效学(XXXX8五年本)

药物效应动力学3章Chapterthreepharmacodynamics药效学：研究药物对机体的作用及作用机制第一节药物的基本作用第二节药物剂量与效应关系第三节药物的作用机制第四节药物与受体教学内容第一节药物的基本作用药理作用与药理效应药物作用的结果一、药物作用与药理效应(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.药物作用是指药物与机体细胞靶位反应的过程2.药理效应是指药物与机体细胞靶位反应过程的结果（一）概念NE血管收缩血压升高α－受体药物作用（先）药理效应（后）一、药物作用与药理效应（二）药物作用的特点1.特异性是指药物具有的与机体细胞靶位的特定受体相结合的特性。与化构、电荷、分子大小有关。2.选择性在治疗剂量时，药物吸收入血后分布于全身，常常只选择性地对某一个或几个器官组织产生明显作用，而对其它器官、组织不发生作用，称为选择性作用(selectiveaction)。是产生副作用的基础。例：阿托品特异性与选择性(Specificity&Selectivity）阿托品特异性阻断多种组织器官上的M-RGlandsEyeSmoothmuscleHeartCNS(Atropine)阿托品M－R阻断抑制分泌瞳孔括约肌松弛平滑肌松弛兴奋心脏兴奋中枢口干扩瞳解痉心率加快延髓兴奋一、药物作用与药理效应（四）药物作用的基本方式：一、药物作用与药理效应药物作用于器官组织的靶位后所产生的效应为直接作用。指由药物的某种作用而引发的另一作用，常常通过神经反射或体液调节引起。2.间接作用（indirectaction)继发作用(secondaryaction）1.直接作用（directaction）（三）药理效应的基本表现1.兴奋(excitation)：使机体器官组织功能提高的作用2.抑制(inhibition)：使机体器官组织功能降低的作用（五）药物作用的主要类型一、药物作用与药理效应1.局部作用(localaction)指药物在用药部位产生的作用。2.全身作用(systemicaction)指药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用。作用结果二、药物作用的结果(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)治疗效果对机体有利符合用药目的不良反应对机体不利不符合用药目的对因治疗对症治疗补充(替代)治疗副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应二、药物作用的结果（一）治疗效果（疗效）辨证施治对因治疗（治本）对症治疗（治标）消除致病因子改善疾病症状补充治疗（替代）休克、惊厥、心衰、心脏骤停时补充缺乏物质（二）不良反应（Adversereaction）特点：固有、可预知、随用药目的而改变。例：阿托品因自身选择性低，使药物在治疗剂量下，出现与用药目的无关、并给病人带来不适的反应。1.副反应（sidereaction）凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应。二、药物作用的两重性分类•急性毒性(Acutetoxicity)，LD50损害循环、呼吸、消化、神经S•慢性毒性(Chronictoxicity)损害肝、肾、骨髓、内分泌（三致反应）：致癌(Carcinogenesis)致畸(Teratogenesis)致突变(Mutagenesis)2.毒性反应（toxicreaction）（二）不良反应药物用量过大或用药时间过长对机体产生的危害性反应。3.后遗效应（residualeffect）例:①苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦②长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。（二）不良反应血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。例：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高（二）不良反应特点：与剂量有关、与药物固有作用有关、药理性拮抗药有效。例：遗传性G-6-PD缺乏（调控G-6-PD的基因突变）者在有诱因:①蚕豆;②氧化药物:解热镇痛药、磺胺药、硝基呋喃类、伯氨喹、维生素K、对氨基水杨酸等;③感染时，可至溶血，无根治方法。4.停药反应（withdrawalreaction）反跳反应(Reboundreaction)5.特异质反应（idiosyncrasy）长期用药突然停药后原有疾病（症状）加剧。特殊异常体质病人对某种药物的反应性异常增高。6.变态反应（allergicreaction）过敏反应（hypersensitivereaction）（二）不良反应特点致敏物（半抗原）可为药物代谢产物杂质与剂量无关与原有效应无关药理性拮抗药无效仅见于少数特异质病人试敏（青霉素）药物亦毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用7.药源性疾病（druginduceddisease）难以恢复的不良反应（链霉素）第二节药物剂量与效应Dose-effectrelationship量效关系量反应量效关系单一对象药理效应用数量分级表示质反应量效关系群体对象药理效应用全或无、阳性或阴性表示药理效应与剂量在一定范围内成比例关系一、量效关系Dose-effectrelationship量效曲线以剂量或浓度为横坐标效应强度为纵坐标作图质反应量效曲线量反应量效曲线二、量效曲线Dose-effectcurve[D]100500最大效应百分率（%）EC50Alog[D]100500最大效应百分率（%）EC50B（一）量反应量效曲线及其特定位点1.量反应量效曲线效应强度logD最大效应或效能阈剂量在一定剂量范围内效应与剂量成正比2.量反应量效曲线的特定位点（1）最小有效量或最低有效浓度（阈剂量、阈浓度）（2）最大效应或效能（maximaleffect，Emax）随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能（efficacy）。（3）效价强度（potency）是指能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。2.量反应量效曲线特定位点（一）量反应量效曲线及其特定位点二、量效曲线（二）质反应量效曲线及其特定位点1.质反应量效曲线反应率logD100%50%0半数有效量(EC50或ED50)半数致死量(LD50)2.质反应量效曲线的特定位点（1）半数有效量（ED50）：能一起50%的实验动物有效的药物剂量。（2）半数致死量（LD50）：能一起50%的实验动物死亡的药物剂量。（3）治疗指数(TherapeuticIndex)：LD50/ED50（安全性评价指标，但不完全可靠）（4）安全范围(Safetyrange):ED95和TD5之间的范围。（安全性评价指标）2.质反应量效曲线特定位点：（二）质反应量效曲线及其特定位点效应死亡治疗指数第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction1.改变理化条件（抗酸药、甘露醇）2.影响细胞物质代谢（铁、胰岛素）3.影响生理物质转运（利尿药）递质释放（麻黄碱）激素分泌（硫脲类药物）4.改变酶的活性（新斯的明）5.影响细胞膜离子通透性（Ca通道阻滞药）6.影响核酸代谢（喹诺酮）7.特异性作用（消毒防腐药）8.作用于受体（第四节）第四节药物与受体（DrugandReceptor）一、受体及其特性灵敏性（浓度）特异性（化构）饱和性（数目）竞争性（拮抗）可逆性（解离）多样性（亚型）（一）受体配体及其分类（二）受体特性能与受体特异性结合的微量化学物质1.内源性：神经递质、激素自体活性物质2.外源性：药物是一类介导细胞信号转导的大分子功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，先与之结合，然后通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。二、受体与药物的相互作用受体理论－占领学说（1926）受体只有与药物结合才被激活，药物的效应强度与占领受体的数目成正比（全部占领则产生最大效应）。亲和力与药物结合的能力内在活性与药物结合后产生效应的能力（0≤α≤1）受体激动药亲和力+内在活性（α≤1）受体拮抗（阻断）药亲和力（α=0）储备受体三、作用于受体的药物分类（一）受体激动药1.完全激动药与受体有较强亲和力，又有较强内在活性的药物。（α=1）2.部分激动药与受体有较强亲和力，但内在活性不强的药物。与激动药并用，可拮抗激动药的部分效应。（α﹤1）分类非竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，与受体不可逆性结合使激动药亲和力和内在活性都降低量效曲线右移，效能降低竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，与受体可逆性结合。使激动药亲和力降低，但内在活性不变量效曲线平行右移，效能不变拮抗药+2倍激动药（效应）=激动药（效应）加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为拮抗参数pA2pA2越大，拮抗作用越强。四、作用于受体的药物分类特点（二）受体拮抗药四、作用于受体的药物分类激动药效应E（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药lgC五、受体的类型五、受体的类型（一）G蛋白耦联受体由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。1.G蛋白耦联受体的种类生物胺、激素、多肽激素及神经递质的受体2.G蛋白耦联受体的结构（1）氨基酸单一肽链形成7个-螺旋反复穿过细胞膜（细胞内、外各3环）（2）G蛋白（α、β、γ亚单位组成的三聚体）（3）效应器蛋白（酶及某些离子通道)五、受体的类型（一）G蛋白耦联受体3.G蛋白的类型（1）兴奋性G蛋白（Gs）：激活AC→cAMP（2）抑制性G蛋白（Gi）：抑制AC→cAMP（3）磷脂酶C型G蛋白（Gp）：激活磷脂酸肌醇特异的PLC（4）转导素（Gt）（5）Go：在脑内含量最多，参与Ca及K离子通道的调节。G蛋白受体效应/信号途径Gs肾上腺素能胺胰高血糖素组胺5-HT腺苷酸环化酶cAMPGi1Gi2Gi3肾上腺素能胺Ach（MR）阿片类5-HT腺苷酸环化酶cAMP开放心肌钾通道HR（二）配体门控离子通道型受体五、受体的类型1.结构（1）配体结合部位（2）离子通道（由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4－5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道）。2.种类N型乙酰胆碱受体、γ氨基丁酸（GABA）受体等。（三）酪氨酸蛋白激酶的受体五、受体的类型具有酪氨酸蛋白激酶活性1.结构（1）细胞外段：与配体的结合区（2）中间段：跨膜结构（3）细胞内段：酪氨酸激酶活性区域2.与之结合的配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子。（四）细胞内受体（五）其他酶类受体五、受体的类型甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白。1.细胞浆内受体：甾体激素受体2.细胞核内受体：甲状腺激素受体（转录因子）鸟甘酸环化酶配体：心钠肽六、受体的调节长期应用受体激动药后，因受体数目减少，使组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。是产生耐药性的原因。（一）受体脱敏(desensitization)受体向下调节(down-regulation)六、受体的调节（二）受体增敏(hypersensitization)受体向上调节(up-regulation)。长期应用受体拮抗药后，因受体数目增多，使组织或细胞对其敏感性和反应性增高的现象。是出现停药反应的原因。重点掌握掌握副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、效能、效价强度、半数致死量、半数有效量、治疗指数、安全范围、受体、pD2、激动药、拮抗药、受体增敏（向上调节）、受体脱敏（向下调节）的概念