替丁类药物的合成工艺

浅谈治疗胃病的药物中间体——替丁类药物的合成位置胃病实际上是许多病的统称。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等。人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国胃病患者占总人口的平均比例达42%。消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出现问题，就可能形成溃疡。1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；2、抑酸药：（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；（2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋等；4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等治疗药物分类平面的极性基团易曲挠的链碱性芳杂环NNHCH3SNHNHCH3NCNOSNHNHCH3HCNO2NCH3CH3NSSNNH2NH2NH2NSO2NH2基本结构按芳环分类NHNH3CS咪唑类GONCH3H3CSNSNNH2H2NSONGGG二甲氨基呋喃类胍基噻唑类哌啶甲苯醚类NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替丁（1）ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁NSNNH2NH2SNH2NS法莫替丁OONH2NNONHOSO拉呋替丁ONONHOOH罗沙替丁分类：第一代H2受体拮抗剂开发公司：史克公司上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性胰腺炎的治疗特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较多，尤其是抑制肝药酶的活性。NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替丁（1）西咪替丁西咪替丁合成路线直线顺序法汇聚法反环合法西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成CH3COCH2COOC2H5SO2Cl2CH3COCHCOOC2H5HCONH2NNHH3CC2H5OOCClAlCl3/KBH4THFNNHH3CHOH2C（2）HCl/NaNO2CH3COCCOOC2H5NOHHCHO/NH3也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再与HCONH2环合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，环合收率为56%。NHNHH3CCHOCHOH2/CONHNH3CCH2O/HClNHNH3CCH2OH(2)ZnO-Al2O3（3）另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。西咪替丁--直线顺序法—接侧链NHNH3CCH2OH(2)HSCH2CH2NH2·HClNHNH3C(4)(H3CS)2CNCN(6)SNH2NHNH3CSHNNSCH3CNCH3NH2NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)(5)a(H3CS)2CNCN(5)CH3NH2CNCNSCH3H3CHN(7)CNCNSCH3H3CHN(7)b路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6），收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4）缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。NHNH3C(4)SNH2NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)OHClCN/H2NCNONHCNNHMeI/K2CO3Me2COONHCNNCH3(8)+CH3CH2OHONHCNNCH3(8)路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做大改变基础上，使产率提高25%。路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。OHClCN/H2NCNONHCNNHMeI/K2CO3Me2COONHCNNCH3(8)(H3CS)2CNCN(5)CH3NH2CNCNSCH3H3CHN(7)西咪替丁--会聚法--分别合成母环和侧链然后再行连接NHNH3CCH2OHNHNH3CSHNNNHCH3CN(1)(2)NHNH3CCH2OH(2)NHNH3CSOCl2NHNH3CCH2Cl(10)CH2O/HBrNHNH3CCH2Br(11)CNCNNHNHCH3HS(9)def路线d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，收率83%，总收率67%。（9）是由半胱胺与（7)在甲醇中缩合成，收率几乎定量。路线e：（2）和亚硫酰氯率化成（10），在与（9）反应，一般缩合率为70~85%。路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-Koch反应，直接生产(11),收率高达96%，再与（9）反应得到1，此布收率为65%，总收率为62%。HSNH2CNCNSCH3H3CHN(7)CH3OHCNCNNHNHCH3HS(9)路线g侧链的合成是由β-氯乙胺与（5）缩合得到（12）产率可达90~94%，再于甲胺反应得到（13）。（10）与H2S反应，高收率生成（14），然后再与（13）反应得到（1），收率为60~70%。NHNH3CSHNNNHCH3CN(1)NHNH3CCH2Cl(10)ClNH2+NCNSCH3H3CS(5)NCNNHH3CS(12)ClCH3NH2NCNNHNHCH3Cl(13)H2SNHNH3CCH2SH(14)路线h5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应（91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与（9）缩合即得（1），此步产率为85.1%。总产率为74%。NHNH3CHNOCH3H3CNHNH3CNCH3INHNH3CNCH3I·（15）HSNHCNNHCH3(9)+NHNH3CNCH3I·（15）（1）CNNHNH3CSHNNNHCH3CN西咪替丁--后环合法--将制好的侧链与构成的咪唑母环的部分逐一连接，最后成环CH2CCCH3ClOO+HSNHCNNHCH3(9)CNCH2CCCH3OOSNHCH3CHNNNCCH2ONH3·H2ONHNH3CS（1）NHNHCH3NCNNH2CHCH2CHOOSH+HONHCNNHCH3(16)CNMeONaNH2CHCH2COHOSHNNNHCH3CN(17)NH2CHCH2COHOSHNNNHCH3CN(17)(1)MeLi(2)KSCNNHNH3CS（1）NHNHCH3NCN路线j：半胱氨酸与（16）缩合，再进行甲基化，最后与KSCN加氢环合，总收率高达73%。路线i：将1-氯丁二酮与侧链（9）缩合，收率为60%，而后再与甲醛、氨水环合成（1），但环合收率仅为28.8%，二步总收率为17.9%。西咪替丁合成路线总结在上述的各路线中，直线顺序法为最先报道的工艺路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道尚不多。NHNH3CSHNNHCH3NCN西咪替丁（1）雷尼替丁分类：第二代H2受体拮抗剂开发公司：葛兰素公司上市时间：1981年上市临床用途：主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药酶抑制活性。ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁自从1976年Price等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药物合成路线已有十条之多。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼替丁的合成路线。合成路线分析ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁O+COHH+NHH3CCH3ONH3CCH3OHOH(4)2--呋喃甲醇经Mannich反应得5--二甲氨基甲基--1--呋喃甲醇，收率较高。CH3NO2+CS2KOHC2H5OHCCHNO2KSSK(CH3)2SO4CH3NH2CCHNO2H3CSNHCH3CCHNO2H3CSSCH3H202CH3NH2CCHNO2H3CSOSCH3(2)(3)1,1--二甲硫基--2--硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在碱性溶液中反应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（3），粗品收率可以达到80%。2也可以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副产物生成。雷尼替丁--路线一（3）和2,2’--二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0~4℃反应2h，同时快速通入空气，即得到（5）。（4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长，难以分离。H3CSCCHNO2NHCH3(3)+KOH0~4℃,2h(5)SSCH2CH2NH2CH2CH2NH2SSCH2CH2NHCH2CH2NHCCCHNO2NHCH3NHCH3CHNO2ONCH3H3COH+ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3SSCH2CH2NHCH2CH2NHCCCHNO2NHCH3NHCH3CHNO2(4)(1)(5)雷尼替丁--路线二（3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到1--（2--巯乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先将（2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率为83.3%。（6）和（4）反应即可得到（1），收率大概为14.7%，同样和上个合成路线一样反应时间长，难以分离。H3CSCCHNO2NHCH3(3)ONCH3H3COH+ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(4)(1)KOHHSNH2·HClNHCCHNO2NHCH3HS(6)H3CSCCHNO2SCH3HSNH2·HClKOHSNHCHNO2(2)CH3NH2NHCCHNO2NHCH3HS(6)雷尼替丁--路线三ONCH3H3COH(4)SOCl2(7)NHCCHNO2NHCH3HS(6)ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)ONCH3H3CCl（4）和二氯亚砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基呋喃（7），产率可达90%。(7)和（6）在氢氧化钠溶液中反应制得（1），产率可达71%。雷尼替丁--路线四温度提高到45℃可提高收率CCHNO2H3CSNHCH3(3)HNNCCHNO2NHCH3(8)ClNH2CCHNO2NHCH3NHCl(9)ONCH3H3COH(4)SH2NNH2浓HClONH3CH3CSNH2NH(10)ONH3CH3CSNH2NH(10)ONCH3H3CSNHCHNO2NHCH3(1)雷尼替丁--路线五ONCH3H3CSH(11)ONCH3H3CSHNCHNO2H3CHN(1)CCHNO2H3CSNHCH3(3)ONH3CH3CSNHCH3CHNO2(12)NHNCCHNO2NHCH3(8)CCHNO2NHCH3NHCl(9)（11）和（8）在氢氧化钠存在得到（1），反应可在水或者乙腈溶液中进行，如果用DMF做溶剂，收率可达88%。（11）和