MHC及其分子解读

第八章主要组织相容性复合体及其编码的分子掌握：MHC、HLA复合体的基本概念；HLA-I类和HLA-II类分子的结构及其组织分布；MHC分子的生物学功能熟悉：经典HLA-Ⅰ类、Ⅱ类基因定位和分区；MHC的遗传特点;了解：免疫功能相关基因；HLA与临床医学的关系。学习目标概述第一节HLA复合体及其产物第二节HLAⅠ类和Ⅱ类分子的结构、分布和主要功能第三节HLA复合体的遗传特征第四节HLA在医学上的意义内容提要有关概念与命名：组织相容性和组织相容性抗原组织相容性系统主要组织相容性复合体概述有关概念与命名1、组织相容性与组织相容性抗原组织相容性(histocompatibility)：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。组织/器官供者————→受者细胞表面抗原特异性相同：容忍/相容→不排斥细胞表面抗原特异性不同：不相容—→被排斥组织相容性抗原(～antigen)（移植抗原，tansplantationAg）：代表个体特异性的组织抗原，引起移植排斥反应的同种异型（体）抗原。Thelawsoftransplantation组织相容性抗原系统2组织相容性系统由与排斥反应有关的20+个抗原系统构成。根据引起排斥反应强度：（1）引起快而强排斥反应的抗原系统主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem，MHS）主要组织相容性复合体即MHC（编码MHS的基因群）（2）引起慢而弱排斥反应的抗原系统次要组织相容性系统（minorhistocompatibilityantigen，mHS）次要组织相容性复合体即mHC（编码mHS的基因群）4、♥主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于哺乳动物或人某一染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体；其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。第一节HLA复合体及其产物定位：第6号染色体的短臂；共有224个基因座位，其中功能性基因座位128个。HLA结构的复杂性构成特点：多基因性：复合体由多个位置相邻的基因座组成，编码产物具有相同/相似功能。多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。分类按其产物的功能分为：–经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因–免疫功能相关基因–免疫无关基因人类HLA复合体（位于第6号染色体）一、经典HLA基因（ClassicalHLAgenes）1、经典HLAⅠ类基因（Ia基因）包括：B、C、A3个座位编码产物为HLAⅠ类分子/抗原-Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类抗原的α（重）链-β2-m（β2微球蛋白）由位于15号染色体上的非HLA基因编码2、经典HLAⅡ类基因包括：HLA-DP、-DQ、-DR3个亚区；编码产物为HLAⅡ类分子/抗原（α、β链）HLA-DP：有2个DPA基因、2个DPB基因功能性基因：DPA1、DPB1；HLA-DQ：有2个DQA基因、3个DQB基因功能性基因：DQA1、DQB1；HLA-DR：有1个DRA基因，9个DRB基因功能性基因：DRA、DRB1、B3、B4、B5二、免疫功能相关基因（Genesassociatedwithimmunefunction）在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。（一）血清补体成分编码基因–此类基因属经典的Ⅲ类基因–由编码C2、C4A、C4B、Bf4种补体成分的基因座位组成–此类基因产物不参与抗原提呈。（二）抗原加工提呈相关基因——位于Ⅱ类基因区1、巨大多功能蛋白酶体/低分子量多肽（LMP）基因包括LMP2和LMP7两个基因座位2、抗原处理相关转运蛋白（TAP）或抗原肽转运蛋白基因包括TAP1和TAP2两个基因座位3、HLA-DM基因包括DMA和DMB座位4、HLA-DO基因包括DOA和DOB两个座位5、TAP相关蛋白基因该基因位于HLA复合体近着丝点处其产物称tapasin，即TAP相关蛋白（三）非经典Ⅰ类基因--又称Ib基因，包括HLA-E、-F、-G等。1、HLA-E基因编码HLA-E分子（结构与经典I类分子相似）2、HLA-G基因编码HLA-G分子（结构与经典I类分子相似）——以HLA-E、HLA-G为代表的非经典HLAI类分子在免疫应答的负调节中十分活跃（四）炎症相关基因1、肿瘤坏死因子基因家族包括TNF（TNF-α）、LTA（TNF-β）和LTB三个座位2、转录调节基因或类转录因子基因家族包括类Ⅰ-κB（ⅠκBL）基因、B144基因等3、MHCⅠ类相关基因（MIC）家族包括MICA和MICB基因等。4、热休克蛋白基因家族如HSP70基因三、免疫无关基因第二节HLAⅠ类和Ⅱ类分子的结构、分布和主要功能一、I类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA抗原的分子结构（一）HLAⅠ类分子-由一条α（重）链和一条β2-m（轻）链以非共价键结合而成。-β2m：有助于维持Ⅰ类分子天然构象的稳定性。-分为四个功能区：抗原肽结合区：与内源性抗原肽结合（α1＋α2）；Ig样区：与T细胞CD8分子识别结合（α3）；跨膜区：将HLAⅠ类分子固定于细胞膜上；胞浆区：向胞内传递信息等。MHCI类分子的氨基酸变化频率HLA和抗原肽的相互作用（二）HLAⅡ类分子-由α链和β链以非共价键结合而成-分为四个功能区：抗原肽结合区：与外源性抗原肽结合（α1＋β1）；Ig样区：与T细胞表面CD4分子结合（β2）；跨膜区：将HLAⅡ类分子固定于细胞膜上；胞浆区：向胞内传递信息等。MHCII类分子的氨基酸变化频率HLA和抗原肽的相互作用MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof13-17aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide二、HLA抗原的组织分布（一）经典HLAⅠ类分子广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。少数细胞如成熟的滋养层细胞、神经细胞不表达Ⅰ类分子（二）经典HLAⅡ类分子主要分布于巨噬细胞（Mφ）、树突状细胞（DC）和B细胞等APC、人的活化的T细胞、胸腺上皮细胞表面；其表达水平与细胞分化及抗原刺激等有关；分布在细胞表面的HLA抗原，也能以可溶性形式出现在血清、尿液、唾液、精液及乳汁中,称为分泌型HLA分子。♥HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ类分子比较比较点HLA-Ⅰ类分子HLA-Ⅱ类分子编码基因分子结构肽结合域组织分布主要功能HLA－A、B、Cα链和β2-m链组成α1＋α2分布于机体组织有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8分子结合，对CTL的识别有限制性HLA－DP、DQ、DRα、β链组成α1＋β1主要分布于APC（Mφ、Dc、B细胞）和活化T细胞等表面识别和提呈外源性抗原肽，与CD4分子结合，对Th的识别有限制性三、MHC分子的主要生物学功能（一）参与抗原加工和呈递内源性抗原外源性抗原APCMHC分子-抗原肽复合体T细胞免疫应答（二）约束免疫细胞间的相互作用在免疫应答的过程中，T细胞只识别自身MHC分子提呈的抗原肽，而不识别非己的MHC分子提呈的抗原肽。CD8+T细胞只能识别MHC--Ⅰ类分子提呈的抗原肽CD4+T细胞只能识别MHC--Ⅱ类分子提呈的抗原肽－－这种细胞间相互作用的局限性称为MHC限制性（MHCrestriction）（三）参与免疫应答的遗传控制机体对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱是受遗传控制的，此与MHC高度多态性密切相关例如当人接种风疹疫苗后，通过对抗血清的检测，发现HLA-A28型的人是高应答；HLA-B17的人是低应答。（四）参与免疫调节通过调控MHC分子表达水平，可有效发挥免疫调节作用（五）参与T细胞分化过程骨髓淋巴样干细胞→前T细胞→血→胸腺→阳性选择→阴性选择→成熟T细MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子胞→外周免疫器官→执行免疫功能（六）引起移植排斥反应作为同种异型抗原机体免疫应答抗体或效应细胞作用于移植物细胞通过细胞毒等杀伤作用使供体组织细胞破坏移植排斥反应Thelawsoftransplantation组织相容性抗原系统第三节MHC的遗传特点一、复杂的多样性（一）多基因性（polygeny）HLA复合体含有多个不同HLAⅠ类和Ⅱ类基因，其编码产物具有相似的结构和功能每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子，且各具有不同的抗原肽结合特性（二）多态性（polymorphism）在随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，这就是多态性多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别现知HLA复合体是人体多态性最为丰富的基因系统HLA的多态性的表现及其形成的遗传学基础为：1、复等位基因（multiplealleles）2、共显性表达(codominance)HLA抗原特异性和等位基因数共显性：在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性HLA的高度多态性具有重要的生物学意义：赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找合适同种器官移植供者的难度二、单体型遗传单体型（haplotype）乃指同一条染色体上HLA等位基因的组合通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代，称之为单体型遗传HLA单体型:HLA基因在同一条染色体上的组合HLA基因型:；HLA基因在体细胞两条染色体上的组合HLA表型:某一个体HLA抗原特异性型别1单倍型遗传（2）遗传规律子女HLA单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。亲代与子代间必然有一个单倍型相同；同胞之间有三种可能性：2个单倍型完全相同的机率为25%；2个单倍型完全不同的机率为25%；1个单倍型完全相同的机率为50%。（三）HLA复合体遗传特征三、连锁不平衡（linkagedisepuilibrium）HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得实际上各基因并非随机地组成单体型，某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡连锁不平衡:指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%原因：不清楚，可能是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关第四节HLA与医学一、HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关器官移植物存活率由高到低的顺序是：同卵双生＞同胞＞一般亲属＞无亲缘关系器官移植需确定供受者间的组织相容性，涉及HLA分型和交叉配型；测定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于监测移植物的排斥危象10090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%二、HLA表达异常和临床疾病1、HLA-Ⅰ类分子表达异常癌细胞表面HLAⅠ类分子表达缺失或密度降低→Tc不能对其识别→免疫逃逸2、HLA-Ⅱ类分子表达异常胰岛素依赖糖尿病：胰岛β细胞被诱导表达HLA-Ⅱ类分子