02(本)药物效应动力学

1第二章药物效应动力学Pharmacodynamics药理学总论2药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。？3药物效应动力学讲授内容：药物作用与药理效应药物作用的两重性-治疗作用与不良反应药物剂量与效应关系药物作用机制4前瞻思考？●什么是药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应？●什么是量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围？5第一节药物作用与药理效应•一、定义药物作用：药物对机体细胞的初始作用。药理效应：药物引起的机体反应结果。NE-R血管收缩心率加快血压升高6药理效应结果：●兴奋（stimulationorexcitation）使机体器官原有功能水平提高或增强(亢进)如：兴奋药（stimulatorsorexcitants）●抑制（depressionorinhibition）使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)如：抑制药（depressantsorinhibitors）7兴奋与抑制8二、药物作用性质：3●特异性药物化学反应的专一性决定药物作用的特异性。●选择性药物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作用时，其它组织器官无明显改变的现象。●两重性（第二节讲述）腺体，分泌减少眼，瞳孔放大平滑肌，舒张心脏，心率加快微血管，舒张中枢神经系统兴奋阻断阿托品M例如：特异性选择性10为什么药物有选择性？3差异决定：药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细胞结构的差异�选择性是相对的，与药量有关咖啡因大脑皮层延脑脊髓CNS11�选择性与特异性的关系？-------特异性强不一定选择性高，二者不平行。-------作用特异性强及选择性高的药物应用时针对性好。12�选择性与副作用的关系？-------选择性高，副作用少。-------选择性低，副作用多。13三、药物作用的基本方式：直接作用药物作用于靶位后所产生的效应。间接作用（继发作用）由药物的某种作用而引发的另一作用。�肼屈嗪血管扩张/血压反射性心率直接作用间接作用14局部作用药物在用药部位产生的作用；全身作用药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用。�毒扁豆碱滴眼，缩瞳腺体分泌局部作用全身作用？区别：局部给药15治疗作用不良反应对因治疗对症治疗毒性反应副反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应—治疗效果与不良反应第二节药物作用的两重性-治疗作用与不良反应16（一）治疗作用（therapeuticeffect）：药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。（二）不良反应(adversereaction)：凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反应。定义：17“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”治疗作用对因治疗(etiologicaltreatment)亦称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗（symptomatictreatment）亦称治标，用药目的在于改善症状，或减轻患者痛苦。补充治疗(supplementarytherapy)或称替代治疗用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足。哪种治疗方式最重要？18药源性疾病(druginduceddisease)：由药物不良反应引起的难于恢复的疾病。不良反应◈氨基比林事件时间：1922～1934年原用：作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美。结果：造成众多用药者粒细胞缺乏，发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人。�世界重大药品不良反应事件◈二硝基酚时间：三十年代初期原用：减肥药结果：到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，白内障的发生率大约在1%左右。◈磺胺酏1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。◈氯碘羟喹时间：于1933年上市原用：主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻。结果：引起的亚急性脊髓视神经病。◈反应停事件时间：于1956年在原西德上市原用：主要治疗妊娠呕吐反应结果：形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。�全世界超过1万人！�我国重大药品不良反应事件时间药品出现的不良反应后果20世纪甲喹酮药物依赖性丧失劳动能力60年代双氢埃托菲药物依赖性丧失劳动能力50-70年代四环素类抗生素四环素牙70-80年代米唑类驱虫药迟发性脑炎60-90年代氨基糖苷类抗生素耳聋90年代含马兜铃酸中毒肾毒性90年代感冒通血尿2003-2005年葛根素注射液急性血管内溶血2006年6月1日鱼腥草注射液事件◈亮菌甲素注射液治何病？“亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。◈真相：经查齐齐哈尔第二制药有限公司的质量管理体系存在严重漏洞。在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患者死亡！“亮菌甲素注射液”含有不明成分的杂质，为假药。生产于安徽华源生物药业有限公司的“欣弗”注射液，医学名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。该药临床上主要用于敏感的革兰阳性菌、厌氧菌引起的多种感染。◈真相：经查，该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。35●治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。1.副反应(Sidereaction)特点：�不可避免（固有作用）�可预知�可与治疗作用互相转化�部分副反应可预防36口干唾液分泌↓扩瞳心率↑解痉抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对心脏的抑制内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药372.毒性反应（toxicreaction）指剂量过大或用药时间过久时发生的危害性反应，一般比较严重。（药理作用的延伸)特点：�用量大；�可预知；�应避免；38●毒性反应分类（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用剂量过大而立即发生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。（2）慢性毒性（chronictoxicity）长期用药因药物蓄积而逐渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。39(3)特殊毒性(specialtoxicreaction)，也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性作用或潜在性毒性作用。�致癌(carcinogenesis)、�致畸(teratogenesis)、�致突变(mutagenesis)副作用与毒性反应区别？？发生情况损害避免副作用常用量轻微难毒性反应大剂量、长疗程重可413.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。4.停药反应（withdrawalreaction，回跃反应，停药反跳）用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾病加重的现象。例：巴比妥类。425.变态反应（allergicreaction）药物作为抗原或半抗原所引发的病理性免疫反应，又称过敏反应。常见表现有发热、皮疹、血管神经性水肿、哮喘及血清病样反应。最严重表现是过敏性休克。特点：●仅见于过敏体质病人；●反应性质：与药理效应和剂量无关；●药理性拮抗药无效；●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质。43环丙沙星致光敏性皮炎44尼达尔加心律平致皮肤反应456.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。特点：�非免疫反应�高敏体质�与剂量有关�症状与药物固有作用有关�药理性拮抗药有效例：遗传性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹和窒息。467.继发反应(治疗矛盾)（Secondaryreaction）是继发于药物作用之后的反应。�例如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌伪膜性肠炎肠炎、鹅口疮4747药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用48重要概念4(1)剂量可分：无效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)极量，最大治疗量(maximumtherapeuticdose)最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第三节药物剂量与效应关系作用0无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量安全范围？50药物剂量大小血药浓度高低药理效应强弱(2)Dose-effectrelationship（量－效关系）：在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。51(3)Dose-effectcurve（量－效曲线）：以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量－效曲线。●量－效曲线包括：量反应量效曲线、质反应量效曲线。52图3－1药物作用的量－效关系曲线�量反应(gradedresponse):药物药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。●量反应的量效曲线53�效能(efficacy，最大效应，maximalefficacy，Emax)------增加药物剂量而效应不增加。反映药物内在活性大小。�效价强度(potency)------能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体亲和力。量反应量效曲线-重要指标4：54�半数有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反应强度的药物浓度。�半数致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%试验动物死亡的药物浓度。55阈值最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency56pD2pD2EmaxEmax57�质反应(quantalresponseorall–or–noneresponse)药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，即药理效应是用阳性或阴性表示。58频数分布曲线累加量效曲线59●半数有效量(50%effectivedose,ED50)能引起50％最大效应（量反应）或50％阳性反应（质反应）时的药量。●半数致死量(50%lethaldose,LD50)能引起50％动物死亡的药量。质反应量效曲线的指标601.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）ED99~LD1。其距离越大越安全。TI=2.安全范围半数致死量LD50半数有效量ED50ED95~LD5之间的距离，或注：安全范围较治疗指数更可靠。(4)安全性评价指标61100400TherapeuticIndex5050EDLD400100462概率单位ED50LD5050A药B药%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：ABED99ED99A药A药B药B药LD1LD1163一、受体的概念受体(receptor，R)：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能识别周围环境中特异性配体，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。配体(legend):体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。a)内源性激素、神经递质、血管活性物质b)外源性第四节药物作用机制6465二.受体的特性①特异性特定受体只与特定配体结合，产生特定效应，不被其他生理信号干扰（极高的识别能力）。②敏感性（高亲和力）受体只需与很低浓度配体结合即能产生显著效应。③饱和性每一细胞或一定量组织内，受体数量一定，配体达一定浓度时，最大结合值不随配体浓度增加而增加。66⑤多样性同一类型受体分布在不同细胞产生不同效应。⑥调节性受体的数量或反应性并不是固定不