03第三章34外周及循环系统药物

第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社第三章外周神经系统药物局部麻醉药localanesthetics组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药概述传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第一节拟胆碱药cholinergicdrugs简介•一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物•按其作用环节和机制的不同，可分为：–胆碱受体激动剂–乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂•M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。•N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。•胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂•临床使用的是M受体激动剂。–胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；–生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。毒蕈碱muscarine烟碱nicotine1.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留乙酰胆碱结构改造•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。•ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。•ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系•选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。•对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。•不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。•临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药代表药物：毛果芸香碱•叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。•具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。•临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性•内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。•在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效3.选择性M受体亚型激动剂•西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症•呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂•胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。•抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。•不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。•在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。•新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶2.乙酰胆碱的生物合成及降解•在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。•首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。•AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。•乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•生物碱类：毒扁豆碱•季铵类：溴新斯的明代表药物：溴新斯的明•可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；•甲硫酸新斯的明供注射用；•用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。•大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程•在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。•由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。•因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。溴新斯的明的结构特点•化学结构由三部分组成–季铵碱阳离子部分–香环部分–氨基甲酸酯部分•阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs一、M受体拮抗剂•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，•呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。•临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。•分类：–天然茄科生物碱类及其半合成类似物–合成M受体拮抗剂1.茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。硫酸阿托品AtropineSulphate•具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。•解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。•眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。•还用于有机磷酸酯类中毒的解救。•毒副作用：中枢兴奋性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然：S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大。•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。阿托品的半合成类似物溴甲阿托品异丙托溴铵atropinemethobromideipratropiumbromide后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳茄科生物碱类中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。2.合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式阿托品合成M受体拮抗剂的构效关系•R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵奥芬溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系•R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。盐酸苯海索丙环定合成M受体拮抗剂的构效关系•X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系•氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。•环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。代表药物：溴丙胺太林•季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；•外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。•特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林的合成M受体亚型选择性拮抗剂HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕otenzepad喜巴辛himbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂索利那新solifenacin达非那新darifenacinM3，治疗尿频、尿失禁咪达那新imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：•神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。•神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂•去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。•非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。合成N2胆碱受体拮抗剂•四氢异喹啉类N受体拮抗剂–苯磺阿曲库铵•甾类N受体拮抗剂–泮库溴铵苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate•避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。•非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。阿曲库铵的主要代谢方式a:Hofmann消除反应b:酯水解反应阿曲库铵的同型药物•Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为AtracuriumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。阿曲库铵的同型药物•多库氯铵（doxacuriumchloride）和米库氯铵（mivacuriumchloride），前者