AD治疗新进展

AD治疗新进展AD发病机制和谷氨酸假说3N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A40TauPHF-tau改变的激酶/磷酸酶活性神经元功能异常和死亡痴呆AD淀粉样蛋白瀑布反应假说A42寡聚和沉积A沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激慢性炎症治疗神经递质发生变化4兴奋性神经递质---谷氨酸谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体）谷氨酸的过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill20005谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸谷氨酰胺NMDA受体谷氨酸能锥体神经元高峰低背景噪音星形胶质细胞谷氨酰胺酶突触后锥体神经元低噪音信号Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicularglutamatetransporter)6谷氨酸的作用有利的作用长时程增强(LTP),NMDAandAMPA信号传导神经保护(间接作用)有害的作用兴奋性毒性KandelER,etal.PrinciplesofNeuralScience.McGraw-Hill20007AD患者的脑萎缩8AD的谷氨酸-谷氨酰胺循环谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞突触后锥体神经元ATPVGluT减少低峰高背景噪音信号减弱Ca2+再摄取蛋白受损，功能减低高噪音谷氨酸谷氨酰胺NMDA受体谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺酶Ca2+Aβ使NMDA受体内陷VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicularglutamatetransporter)9大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少020406080100120GLTGLAST对照ADRelativeexpression(%)星形胶质细胞DatatakenfromBeckstrometal,1999谷氨酸转运体谷氨酸/门冬氨酸转运体谷氨酸/谷氨酰胺转运体10谷氨酸的再摄取功能Valuesrepresentmean±SDD-aspartateuptake(fmol/mgprot/min)*p0.05;**p0.001comparedtonon-AD,Student’st-testProcteretal,ActaNeuropath1994;88:545-552额叶皮层颞叶皮层AD(n=9)8.43.7*7.93.4**非AD(n=6)14.23.623.29.9P值P0.05P0.00111顶叶皮层的VGluT1&2和突触素的变化Kirvell,Esiri,Francis,JNeurochem2006;98(3):939-95000.20.40.60.811.2ControlADVGluT1VGluT2突触素MeanrelativeintensityGlutaminaseVGluT**12小结额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体）缺失海马的NMDA受体数目减少---NMDA受体功能降低Aβ的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能大脑皮层和海马的信号传递功能降低13谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞谷氨酰胺酶突触后锥体神经元低背景噪音信号改善Ca2+美金刚治疗AD，重建信噪比ATPVGluT谷氨酸谷氨酰胺NMDA受体美金刚谷氨酸/谷氨酰胺转运体高背景噪音Ca2+Ca2+14美金刚可以恢复LTPStimulation(100Hz)Frankiewicz&Parsons1999Time(mins)02040608080100120140160180%controlEPSPamplitudeControlLTP(+)MK-801failstorestoreLTPLackofLTPafterMg2+removalMemantinerestorescompletelyLTP16易倍申®(美金刚)易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的NMDA受体拮抗剂在病理条件下阻断NMDA受体，但允许生理激活可以恢复LTP，使学习记忆正常进行降低背景噪音，改善信噪比防止Ca2+过度内流，保护神经元易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的一类新药，在NMDA拮抗剂中，是目前第一个也是唯一的治疗中重度AD的药物Parsonsetal,Neuropharmacology1999;38:735-767;Parsonsetal,Neuropharmacology2007;53:699-723易倍申使中重度AD患者全面获益治疗中度至重度AD(MMSE20)荟萃分析Evidence-based186个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD患者的美金刚III期临床试验SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO:201MEM:20324-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil5–14(10.0)Tariot(MD-02)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI350PBO:172MEM:17824-week/DB,PBO-controlled5–14(10.1)MD-01(Forest,Clinicaltrialregistry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO:126MEM:12628-week/DB,PBO-controlled3–14(7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI433PBO:216MEM:21724-week/DB,PBO-controlledinpatientsalreadyreceivingdonepezil,rivastigmine,orgalantamine10–22(16.9)MD-12(Forest,Clinicaltrialregistry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO:152MEM:31824-week/DB,PBO-controlled11–23(18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403PBO:202MEM:20124-week/DB,PBO-controlled10–22(17.3)Peskind(MD-10)主要疗效指标治疗患者数持续时间/设计MMSE评分范围(均值)作者/研究号19美金刚治疗中度至重度AD(MMSE20)荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.030.01-0.12[-0.22,-0.01]-0.13[-0.22,-0.03]790:670909:811NPIOCLOCF行为0.00070.002-0.18[-0.08,-0.28]-0.15[-0.06,-0.25]791:670933:842ADCS-ADL23/19OCLOCF功能0.00010.0001-0.22[-0.11,-0.32]-0.20[-0.11,-0.30]789:669930:838CIBIC-PlusOCLOCF总体0.000010.00001-0.26[-0.16,-0.37]-0.28[-0.18,-0.37]778:664932:845ADAS-Cog/SIBOCLOCF认知P-valueStandardisedeffectsize[95%CI]NMEM:PBO评分主要指标DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--2720认知指标的荟萃分析(MMSE20,OC)MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB,24/28周(OC)–中到重度AD-1-0.500.51SMD(fixed)95%CIp0.00001FavoursplaceboFavoursmemantineSMD=standardisedmeandifference;CI=confidenceintervalDementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--2721总体指标的荟萃分析(MMSE20,OC)MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus,24/28周(OC)–中到重度AD-1-0.500.51SMD(fixed)95%CIp0.0001安慰剂优势美金刚优势SMD=standardisedmeandifference;标准化均数差值CI=confidenceinterval可信区间DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--2722-1-0.500.51SMD(fixed)95%CI日常功能指标的荟萃分析（MMSE20,OC）MRZ-9605MD-02MD-10MD-0199679MD-12TotalADCS-ADL23/19,24/28周(OC)–中到重度ADp=0.0007安慰剂优势美金刚优势SMD=standardisedmeandifference;标准化均数差值CI=confidenceinterval可信区间DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--2723-1-0.500.51SMD(fixed)95%CI精神行为指标的荟萃分析(MMSE20,OC)MD-02MD-01MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03NPI,24/28周(OC)–中到重度ADSMD=standardisedmeandifference;标准化均数差值CI=confidenceinterval可信区间安慰剂优势美金刚优势DementiaandGeriatricCognitiveDisorders2007；24：20--27246项研究的荟萃分析总结(MMSE20)对中度至重度的AD患者(MMSE20)来说,统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用易倍申有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验,使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果26痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果对治疗AD特殊症状进行评估的意义27最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）36%45%50%68%最令看护者困扰的症状:行为激越/攻击性个性改变易激惹漫游/坐立不安抑郁日常生活能力淋浴/洗澡独处大小便找物品正常睡眠认知记忆/混乱专心/关注定向认人沟通交谈语言理解说话写/读Georges.PosteratEFNS2006;AlzheimerEurope,200628-3-2.5-2-1.5-1-0.500.5注意力语言结构语言记忆命名定向力应用能力社交视空间感LSmeanchangeMecoccietal.PosterpresentedatEFNS2005易倍申突出改善语言、记忆、定向力等认知症状SIB单项分析24/28周(OC)恶化改善**********p0.05;**p0.01;***p0.001*美金刚安慰剂三项中度至重度研究的汇总分析29易倍申显著提高生活自理能力三项中度至重度研究的汇总分析-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10LSMeanChangefromBaseline(SE)下降与基线相比，所有患者ADCS-ADL19子项目的变化(LOCF)**