第11章B细胞介导的体液免疫应答

第十一章B细胞介导的体液免疫应答——抗体应答免疫应答概述一、概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。二、免疫应答类型（一）根据效应机理分为1.体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应；2.细胞免疫——特异性T细胞活化发挥免疫效应。（二）根据效应结果分为1.生理性免疫应答——清除有害物2.病理性免疫应答——引起组织损伤或功能障碍。第一节B细胞对抗原的识别和抗原递呈抗原分两类TI-Ag(TI1、TI2)TD-Ag。一、对TI-Ag的识别（一）识别TI1抗原（细菌的脂多糖LPS等）1.高浓度B细胞多克隆激活剂，与丝裂原受体结合，激活大多数B细胞（注：与BCR特异性识别无关）；2.低浓度无多克隆激活作用，与BCR结合，激活结合TI1抗原的B细胞克隆。（二）识别TI2抗原：肺炎球菌多糖等。1.结构特点具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排列，在体内不易降解。2.活化特点与特异性BCR结合→BCR交联→传入活化信号→B细胞活化。二、对TD-Ag识别与提呈（一）TD-Ag蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白等。（二）识别与提呈1.B细胞表位(蛋白质半抗原)与特异性BCR结合；2.T细胞表位（抗原肽）-MHC-II类分子复合物表达于APC（DC、M、B细胞）细胞表面TCR识别Th细胞活化→辅助B细胞活化。注：再次应答、抗原浓度低时，B细胞是最有效的抗原递呈细胞。第二节Ｂ细胞激活和信号传导一、B细胞活化信号（一）TI抗原刺激B细胞活化——直接作用。（二）TD抗原刺激B细胞活化——需两种信号1.第一信号（抗原刺激信号）——抗原与BCR(B细胞)结合；2.第二信号（Th细胞信号）——有二种方式（1）Th细胞-B细胞间接触作用：CD40L-CD40等（2）Th细胞分泌细胞因子：IL-2、4、5、6等B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的。YT细胞对B细胞的辅助作用B信号1抗原－BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LTh信号2T细胞辅助CD40MHCII二、细胞的协同作用（一）APC与Th细胞相互作用1.两个刺激信号2.主要的细胞表面协同刺激分子（1）B7：B7.1和B7.2（主要表达细胞—B细胞）配体：CD28和CTLA-4（表达细胞：CD28—T细胞、CTLA-4—活化的T细胞）主要功能：B7/CD28—活化T细胞；B7/CTLA-4—抑制T细胞活化。（2）CD2（主要表达细胞—T细胞）配体：LFA－3（表达细胞—淋巴细胞和所有APC）主要功能：CD2/LFA－3—活化T细胞。（3）CD40（主要表达细胞—B细胞）配体：CD40L（表达细胞：活化的T细胞）主要功能：CD40/CD40L—B细胞活化最强有力信号；B7.1和B7.2CD2CD40主要表达细胞B细胞T细胞B细胞配体CD28CTLA-4LFA－3CD40L配体表达细胞T细胞淋巴细胞和所有APC活化的T细胞主要功能B7/CD28—活化T细胞活化T细胞。B细胞活化最强有力信号；B7/CTLA-4—抑制T细胞活化。主要的细胞表面协同刺激分子（二）B细胞与Th细胞相互作用1.初次应答其它APC活化的Th细胞与B细胞，通过粘附分子相互作用激活B细胞。2.再次应答已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞相互作用，通过粘附分子及抗原提呈作用相互诱导并活化。Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR－Ag－MHCBCR－Ag第二信号CD28/B7等CD40/CD40L三、细胞因子的作用活化的Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的增殖、活化和分化。主要的细胞因子包括1.Th1细胞产生的细胞因子IL-2和IFN-γ；2.Th2细胞产生的细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13；3.调控免疫应答类型的细胞因子IL-4和IL-12。Th细胞分泌细胞因子的作用细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bPCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化Th信号2YB信号1IgMIgG3IgG1IgG2bIgG2aIgEIgAIL4inhibitsinhibitsinducesinhibitsinducesIL-5augmentsIFN-ginhibitsinducesinhibitsinducesinhibitsTGF-binhibitsinhibitsinducesinduces细胞因子功能IL-2促进T和B细胞增殖IFN-γ刺激B细胞产生IgG2IL-41.B细胞的激活和分化因子，导致IgG1和IgE产生2.T细胞生长因子，促进Th2分化，增强抗体应答3.参与I型超敏反应；IL-5嗜酸性粒细胞的生长因子IL-6B细胞的分化因子IL-101.抑制Th1细胞因子产生2.促进Th2细胞因子产生和B细胞激活IL-12促进Th1的产生、巨噬细胞和NK细胞激活主要细胞因子的作用Ca++PKCNF-BNFATAP-1PLC-gGEFPIP2小G蛋白DAGIP3RasRacMAP细胞活化增殖分化克隆扩增BmCD44浆AbBCRPTKLynFynBlkIgIgbITAMPPTK·SykSrc核转录因子PI3-KBCRCD192181四、B细胞活化信号的传导第三节抗体介导的免疫效应一、B细胞对TI-Ag和TD-Ag应答的区别TI-1抗原TI-2抗原TD抗原活化B细胞B1和B2，多克隆B1，寡克隆B2类别转换和亲和力成熟无少数有有记忆B细胞无个别有有T细胞辅助--+TI-1、TI-2和TD抗原体液免疫应答的区别二、Ig类转换Ig类转换（同种型转换，isotypeswitch）是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体。三、抗体产生的一般规律（一）初次应答（primaryresponse）1.概念抗原初次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)；（2）抗体的种类以IgM为主；（3）抗体亲和力低；（4）维持时间短；（5）总抗体水平低。（二）再次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期短（约2～3天）；（2）抗体的种类以IgG为主；（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。（三）意义1.证明适应性免疫应答具有记忆性；2.是疫苗接种的理论基础；3.非活疫苗预防接种，常需二次以上。四、抗体的免疫效应（一）中和作用IgG（血液）和SIgA(粘膜)1.结合外毒素中和毒性；2.结合病毒阻止病毒吸附进入宿主细胞。（二）激活补体Ag-Ab(IgG,IgM)复合物→激活补体经典途径膜攻击复合体→溶解靶细胞。（三）免疫调理IgG-颗粒性AgFc段巨噬细胞表面Fc受体IgM/IgG-Ag↓激活补体→C3b巨噬细胞表面C3bR吞噬细胞吞噬抗原结合结合（四）ADCCIgG+靶细胞→FcγR(NK细胞等)杀伤靶细胞。（五）粘膜抗感染SIgA→粘膜抗感染。（六）超敏反应：可引起I、II、III型超敏反应。（七）自身免疫病:是指以自身免疫反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病。（八）可引起移植超急排斥反应。（九）肿瘤逃逸：肿瘤细胞的封闭抗体。第四节免疫记忆B细胞免疫记忆是指B细胞再次遇到相同抗原时，快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。记忆B细胞库（二种类型）①长寿记忆B细胞——不能分泌抗体；②长寿浆细胞——能分泌抗体。一、B细胞记忆的诱导Ag→成熟B细胞（生发中心）→增殖分裂成中心母细胞（centroblast）→BCR改变→与FDC（滤泡性树突状细胞）上的抗原结合：BCR(低亲和力)→B细胞阴性选择，发生凋亡；BCR(高亲和力)→B细胞阳性选择，发育成浆细胞或者记忆细胞。二、记忆B细胞库的维持可能维持机制1.抗原(反复刺激)——病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、自身或环境中共同抗原的存在。记忆B细胞不断更新；2.抗原特异性长寿浆细胞的存在——维持特异性高亲和力抗体水平；3.FDC上抗原抗体复合物的持续存在(数月至数年)。三、记忆B细胞对再次抗原的应答再次抗原→记忆B细胞克隆快速大量扩增→抗体分泌细胞增多（较初次应答多8～10倍以上）。四、记忆库的填充第十二章免疫耐受Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体（chimeras），并互不排斥。免疫耐受现象的发现1957年Burnet提出克隆排除学说（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成分，出生后将不对此抗原产生应答。第一节概述一、免疫耐受（Immunologicaltolerance）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特异性低应答或无应答状态。三、耐受原---引起免疫耐受的抗原自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答第二节免疫耐受形成的机制一、固有性免疫耐受---两种机制：1.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；2.NK细胞存在抑制性受体。(一)吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞(甘露糖受体）识别微生物(甘露糖)杀死微生物；不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素(如射线、药物等)细胞结构改变被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。(二)NK细胞对自身抗原的耐受---存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞KIR识别分子(如MHC-I类分子)表达抑制性信号不足被NK细胞杀伤。NK细胞KIR表达自身免疫病。二、中枢免疫耐受中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。三、外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1.克隆无反应性导致耐受；2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；3.克隆忽视导致耐受；4.免疫调节细胞所致耐受；5.独特型网络的致耐受作用；6.新学说---危险模式假说的提出。1.克隆无反应性（clonalanergy）导致的耐受指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T细胞不活化，处于无反应状态。1）自身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T细胞不活化；2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常提供第二信号不足；3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4与B7分子结合抑制性信号T细胞不活化。（2）成熟B细胞缺少刺激信号处于无反应状态。自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞B细胞的活化抑制。2.活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）导致的耐受FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)启动AICD针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。3.克隆忽视（clonalignorance）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体等）不与免疫细胞接触逃避免疫系统作用。4.免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子