12关于仿制产品(化学合成药)开发选题

第十七届全国医药经济信息发布会资料SFDA南方医药经济研究所1化学合成药仿制产品开发选题参考李敏华新药研究通常需要经历较长的时间，开发机构或厂商在新药研制过程中会不断对其成果申请专利保护。国外大型制药公司均设有知识产权部门，在科研立项之前负责对其创新性进行调查，确认不会侵犯他人专利权，并且需要确认该项目能获得专利保护。在项目进行过程中取得任何成果均会立刻申请各种相应专利：活性化合物（原料药产品专利）、其制备工艺（原料药或制剂的制备工艺）、含有它们的药物组合物（各种制剂、组合物）、化合物和组合物的新用途（新适应症）等，同时随时监控拥有的专利权是否遭受他人侵犯，不给竞争对手以任何可乘之机，确保公司的最大利益。药品专利属于发明专利，世界各国专利法规不尽相同，一般发明专利保护期为20年，有时还可以申请延长。在专利保护期未经权利人许可，任何单位和个人不得为商业目的制造、使用、许诺销售、销售、进口该专利产品或使用该专利方法获得的产品。我国大多数原料药厂商目前还以生产仿制药为主，项目遴选考虑范围自然是近年专利到期的品种。世界范围每年都有数十个原料药专利到期。如何确定目标产品，取决于许多因素，这里提出作者的几点浅见，并列出2003、2004、2005、2006年专利到期（专利优先日为1983、1984、1985、1986年）的化学合成药品种，供有关人士参考。应该指出由于我国自1993年才开始实施药品专利，即1993年之前获得专利的药品基本上在我国没有可能申请产品专利，这样本文所列品种大部分已被仿制，可以寻找更新的一些品种。1有市场需求a.盯住重量级产品和销售额领先的产品（《PharmaBusiness》每年年中都出版专辑，公布上年世界数百种处方药的销售额排名数据、美国NDCHealth公司则提供美国处方药销售额排名和方笺数统计结果，《医药经济信息》也有及时报道），可对历年数据进行比较，做出走势分析。这类品种引人注目，因而这类仿制产品竞争往往十分激烈。开发这类产品首先要争取捷足先登，在专利尚未到期时就应着手仿制；另外十分关键的是力求创出特色，工艺先进、质量优异、成本低廉，才可能取得市场份额。b.注意重要的以及有发展前景的治疗领域，如心血管疾病、微生物感染疾病、老年疾病等治疗剂。此类信息可以从《Pharmaprojects》、《Enzemble》、《AdisR&DInsight》、《IMSR&DFocus》等药物研究开发数据库取得。c.关注世界范围广泛上市的品种，特别是把握其在发达国家主要药品市场上市情况。如果仅仅在某一或少数几个国家上市，显然市场有限。此类信息也可从《Pharmaprojects》、《Enzemble》、《AdisR&DInsight》、《IMSR&DFocus》等药物研究开发数据库取得。d.世界及国内生产单位较少。可从网络如网上化工资源《ChemicalResource》或世第十七届全国医药经济信息发布会资料SFDA南方医药经济研究所2界原料药生产厂商数据库《DirectoryofWorldChemicalProducers》等获取此类信息。2有发展前景相关信息均可从《Pharmaprojects》、《Enzemble》、《AdisR&DInsight》、《IMSR&DFocus》等药物研究开发数据库取得。a.在同一治疗领域较其它药物疗效独特、作用特点优异，副作用少而轻微。这样的产品能够力压群芳，其生命力不言而喻。b.选择适应证范围较为广泛或适应证还在拓展的品种。现今由于新药开发成本过高，开拓现有药物适应证范围受到重视，加之筛选手段的进步，不少老产品重又焕发青春。奥利司他（orlistat）作为减肥药首次于1998年在新西兰上市，1999年在美国获准，目前世界范围广泛上市。它还被拓展用于抗II型糖尿病（处注册阶段）、抗高血压（I期临床）。c.选择市场正在不断拓展的品种。通常制药公司倾向于将有价值的产品率先在美国注册，如获美国FDA批准，推向其它市场就比较容易。如果产品率先在某一国家获准之后，又在其它国家注册或临床，未来的市场前景自然看好。例如抗病毒剂特诺福韦(tenofovir)，用于艾滋病治疗。它已在世界范围多国上市，然而还在其它许多国家广泛注册。2003年世界处方药销售额排名中名列第136位，销售额达到了5.66亿美元。看来还有继续增长的势头。3技术壁垒生产工艺过于简单的品种容易做滥。如果有一定的技术难度，竞争对手就会减少许多。要能达到这一水平，企业必需要提高技术层次（包括人员素质、装备设施条件等等）。国内原料药生产企业有太多这方面的经验教训。如果能够在工艺技术方面取得突破，取得自主的知识产权，那就更有胜算。4适合国情、结合企业实际条件考虑产品系列化、企业发展方向，基础技术支撑包括人员、设备、原材料供应等诸多因素。以上所述为产品选择的一般原则，有时潜心打造一个较少受到重视的产品，例如开发某些罕用药，例如市场需要的帕金森氏症治疗药，较少竞争对手，从而取得稳固的市场。以下为2005、2006年专利到期的部分化学合成（包括半合成）原料药产品简介。综述性的报道无法避免时效性的缺陷。在选择项目时，尚须进一步与同类药物比较，作临床综合评价、市场调研及生产工艺、技术经济等全面的可行性分析。收集有关疗效及临床应用的最新信息，是否有副作用及不良反应报道。对专利有效期也需要进一步核实（是否延长），以免在产品出口等场合遭遇诉讼。专利状况信息可以从《INPADOC》、《DerwentWPI》等获取。第十七届全国医药经济信息发布会资料SFDA南方医药经济研究所3▲2006年专利到期品种：1.高销售额产品A.丁螺环酮（buspirone）：精神药物，抑郁症治疗。1986年德国上市。世界范围10国上市，10国注册。2000年世界处方药销售额排名第65位，7.1亿美元；2001年第163位，3.38亿美元；2003年第395位，0.35亿美元。2004年美国处方数排名第169位。国内已有多家单位生产。B.甲磺酸多拉司琼（dolasetronmesilate）：化疗、放疗保护剂，治疗化疗、放疗引起的手术后恶心呕吐。另有新适应证偏头痛正在临床。1998年首次在澳大利亚上市，现世界范围多国（美、英、德、法、南非）上市。2000年世界处方药销售额排名第393位，0.9亿美元。国内数据库（检索《DirectoryofWorldChemicalProducers》，下同）未见生产厂家。C.加替沙星（gatifloxacin）：喹诺酮类抗菌剂。2001年世界处方药销售额排名第167位，3.2亿美元；2003年第265位，2.08亿美元。国内有十余家单位生产。D.来曲唑（letrozole）：激素（三唑甲基双苯腈，结构不复杂），抗肿瘤（乳腺癌）。疗效优于他莫昔芬。1996年首次在英国上市。现在世界范围广泛上市。2000年第402位，0.9亿美元。2003年国内已上市，有4家单位生产。E.洛沙坦钾（losartanpotassium）：降血脂，抗高血压及动脉粥样硬化。1995年首次在瑞士上市，世界范围超过80个国家上市。2000年世界处方药销售额排名第21位，17.7亿美元，2001年第19位，19亿美元；2002年第18位，21.9亿美元；2003年，与氢氯噻嗪复方排名第18位，单一成分制剂第166位，4.53亿美元。2004年美国处方数排名第80位。我国已上市，有5家单位生产。F.尼可地尔（nicorandil）：血管扩张剂，治疗心绞痛。欧洲、日本等15国上市，9国注册，美国临床。2003年世界处方药销售额第315位，1.29亿美元。国内已有6家单位生产。G.昂丹司琼（ondansetron）：化疗、放疗保护剂，治疗化疗、放疗引起的及手术后恶心呕吐。1990年在首次法国上市。世界范围美国、欧洲等21国上市，6国注册。2000年世界处方药销售额排名第62位，7.44亿美元，2001年第61位，8.65亿美元；2002年第50位，10.62亿美元；2003年第51位，12.69亿美元。国内已注册，有8家单位生产。H.富马酸喹硫平（quetiapinefumarate）：精神药物，抑郁症治疗。世界范围广泛上市2001年世界处方药销售额排名第80位，7.00亿美元；2002年第44位，11.45亿美元；2003年第42、351位，合计15.69亿美元。2004年美国处方数排名第100位。国内2001年上市，数家单位生产。I.雷贝拉唑钠（rabeprazolesodium）：抗消化道溃疡，痉挛。幽门螺旋菌感染阳性胃炎治疗含本品三联疗法效果优于兰索拉唑三联方案。1998年首次在日本上市，世界范围美国、欧洲等广泛上市。2000年世界处方药销售额排名第264位，1.5亿美元；2001年第110位，5.6亿美元；2002年第77、93名，合计14.86亿美元；2003年第83位，9.14第十七届全国医药经济信息发布会资料SFDA南方医药经济研究所4亿美元。2004年美国处方数排名第91位。国内于2001年上市，3家单位生产。J.盐酸罗匹尼罗（ropinirole）：肌肉松弛剂，帕金森氏症，静坐不能。效果优于L多巴，1996年首次在英国上市，世界范围美国、欧洲等15国上市，5国注册。2000年世界处方药销售额排名第412位，0.1亿美元；2003年第298位，1.62亿美元。国内：数据库未见有生产单位。2.其他较有价值的品种A.西多福韦（cidofovir）：抗病毒药，单核苷类似物。1997年首次在美国上市，现7国上市，12国注册。国内数据库未见有生产单位。B.依福地平（efonidipine）：抗高血压、心绞痛。1994年首次在日本上市，2003年韩国上市。西班牙、土耳其注册。临床报道效果优于硝苯地平。C.伊班膦酸（ibandronicacid）：钙调节剂，治疗骨质疏松症、骨肿瘤。1997年奥地利、德国最先上市，现欧洲多国上市，已在美国注册。国内数据库未见有生产单位。D.奈多罗米（nedocromil）：抗过敏、哮喘治疗。1986年首次在英国上市，现美国等10余个国家上市。国内数据库未见有生产单位。E.奥洛他定（olopatadinehydrochloride）：抗过敏、哮喘治疗。1997年首次在美国上市，世界范围20国上市。效果优于特非那丁。国内数据库未见有生产单位。F.卜吩姆钠（porfimersodium）：抗肿瘤药，肺、胃肠道、头-颈部、子宫颈、脑、结-直肠等实体瘤治疗。1995年首次在荷兰上市。美国、欧洲、日本等10国上市，9国注册。国内数据库未见有生产单位。G.雷替曲塞（raltitrexed）：抗肿瘤。1996年首次在英国上市，世界范围11国上市，美国、日本临床。国内已有4家单位生产。H.托卡朋（tolcapone）：帕金森氏症治疗。美国、欧洲等15国上市，6国注册。国内数据库未见有生产单位。I.珠氯噻醇（zuclopenthixol）：精神药物，治疗精神错乱、精神分裂。效果优于氟哌啶醇。欧洲、拉美及加拿大、墨西哥等30余国上市。国内数据库未见有生产单位。▲2005年专利到期品种：1.高销售额产品A.头孢丙烯（cefprozil）：半合成头孢类抗生素。世界范围广泛上市。2000年世界处方药销售额排名第130位，3.91亿美元；2001年第157位，3.63亿美元；2003年第206位，3.27亿美元。2004年美国处方数排名第240位。B.帕罗西汀（paroxetine）：精神药物，抗焦虑、抗抑郁。世界范围广泛上市，包括中国。2000年世界处方药销售额排名第11位，23.5亿美元；2001年第10位，27亿美元；2002年第8位，30.83亿美元；2003年第10位，30.78亿美元。2004年美国处方数排名第52位。国内有6家单位生产。C.吡格列酮（pioglitazone）：抗糖尿病药。世界范围广泛上市。2000年世界处方药销售额排名第405位，0.9亿美元；2001年第104位，5.72亿美元；2002年第56位，第十七届全国医药经济信息发布会资料