21世纪农药展望(12)

21世纪农药展望21世纪人类面临的挑战中，人口与粮食仍然是并存的严峻问题和最严重的挑战之一。粮食对人类生存与发展具有重要意义，据联合国粮农组织的一份资料表明，在耕地有限并且土壤砂化盐渍化日趋严重的情况下，世界农业面临每年增加7000万人口的巨大压力。如何解决这一问题呢？在众多的解决方法之中，农药的研究开发和合理应用将起到举足轻重的作用。世界谷物生产统计表明每年因虫害损失14％，病害损失10％，草害损失11％。投入农药1元可以得到经济效益8～10元。据我国国家统计局资料显示，我国现有耕地占世界的7％，到2005年人口将达到13.5亿左右，将占世界总人口的25％。这个失衡的比例使得如何增加单位面积粮食产量成为一个关键问题。我国农业必须持续地保持稳定高产，才能满足人口不断增长的需要。因此，21世纪农药在我国农业生产乃至国民经济中具有重要地位。1987年，联合国环境与发展世界委员会在《我们共同的未来》一书中首次正式提出了“可持续发展（sustainaBledevelopment）”一词；在1992年联合国环境与发展大会上发表的《21世纪议程》是全球可持续发展的纲领性文件，我国政府对此亦作出了积极承诺，“可持续发展”及“科教兴国”被确定为21世纪两大基本国策。“可持续农业(sustainableagriculture)”是持续发展的首要概念，随之而来的与防治农作物病虫害及农药研制开发和推广应用密切相关的“可持续植物保护（sustainablecropprotction，SCP）”或“农田有害生物持续治理（sustainaBlepestmanagement，SPM）”在可持续农业中又具有极其重要的作用。在1995年荷兰海牙召开的第13届国际植物保护科学大会上持续植物保护被列为大会主题。作者围饶21世纪“可持续发展”议题，对农药的持续发展及一些目前正在研制开发的新药剂和技术进行了评述。1农药的概念及其主要特点1.1农药的新概念传统的农药（pesticide）突出了杀死有害生物（拉丁文cid是杀死的意思）。而21世纪的农药逐步向生物调节剂（bio-regulator）的新概念发展，不再强调“杀死”；而是指出有害生物体的不同生长阶段均可用不同的药剂来影响、调节和改变。同时农药还将具有保健品的含义，即提高作物自身机体的各种有利于其生长发育的机能，如提高植物对病害的免疫能力等。农药将不仅仅局限于合成的有机物，还将包括蛋白质大分子，核酸分子，以及有益的微生物。由于生物技术的飞速发展，大量转基因生物的出现，“基因农药”的概念被提出，并将得到广泛应用。农药的使用不再局限于某个单一时期，而可以选择“全生育期”进行防治。1.2新农药的特点根据现代农药研究开发的趋势和社会对农药的要求来看，21世纪农药将具有以下特点：1.2.1环境相容性好未来农药要对非靶标生物的毒性低，影响小，在环境中易分解，无残留影响，对环境和生态平衡无不良影响。1.2.2超高效尽量减少药剂的用量，使农药及其代谢物对生态环境影响减小。1.2.3安全性好仅对靶标有害生物有抑制作用，对非靶标生物具有高度安全性。2新农药分子设计较长一段时间以来，人们往往是采用盲目或随机合成、筛选新农药。近年来充分利用分子生物学的最新成就，采用量子化学、分子力学、QSAR、CAMM等方法，借助计算机辅助设计来开展合成工作。目前常用的方法有Crippen的距离几何法，Cramer的比较分子场分析（CoMFA）及Doweyko的假想活性位点点阵（HASL）法。在21世纪，以上这些手段将会更趋完善，更加合理，同时生物合理设计和利用体外核酸筛选方法进行常规药物设计的方法将得到发展。2.1生物合理设计（bio-rationalapproach）该方法要求把有害生物体内各种靶标酶、受体的结构和有关的代谢途径等弄清楚，然后采用计算机模拟底物/受体的吻合过程，对靶标进行“模拟筛选”。迄今，虽然这一方法仅取得有限的成功，但这一领域正在迅速发展是显而易见的。然而，根据在离体试验中有活性的合理设计的抑制剂在植物或生物体中吸收、转移和代谢残留也应有良好的结果。丙酮酸脱氢酶抑制剂作为除草剂的发明为该设计方法设计农药提供了尝试的范例。2.2体外核酸筛选法（invitronucleicacidselection）药物设计该方法是典型的设计大分子量的酶抑制剂的方法。然而，这一技术也可以通过另外几种方式进行常规药物设计。首先，利用体外核酸筛选选取可以精确地认定DNA或RNA上调控蛋白的结合位点；其次，通过此技术产生的人工换代物可建立核酸三维结构模型；最后，此技术也可用于筛选新的序列认读分子化学库，即能够特异地识别核酸序列或结构的化合物。这种方法在医药的设计开发中正在尝试，相信在21世纪将被应用于新农药的设计开发中。3杂环和元素有机农药3.1杂环农药杂环化合物的结构变化多，开发的潜力很大，受到各大农药公司的重视。杂环化合物在农药领域中首先是应用于杀菌剂中，如目前最负盛名的麦角甾醇生物合成抑制剂。此后，自从磺酰脲类除草剂出现以后，陆续出现了多种类型大多含有杂环的超高效除草剂。近年来含有杂环的新高效杀虫剂也相继问世，特别是吡虫啉及其类似物以其优异的杀虫活性令世人瞩目，形成了杂环农药发展的高潮。吡啶、吡咯、咪唑、三唑、嘧啶、咪唑啉酮等杂环基团已经成为农药开发必不可少的官能团库。在新申请的新农药专利中，杂环化合物占99％以上，如：Bayer公司申请的吡虫啉衍生物杀虫剂（US5391562）、三唑啉酮(US5554761)和四唑啉酮除草剂(US5541336)；日本武田制药化学公司开发的NI-25类似物(US5633375)、杜邦公司的一系列杀节肢动物剂(Athropodicid)(US5538967)、恶唑啉酮类杀菌剂(USH1401)；法国Rhone-poulenc公司发明的新吡唑类杀虫剂（US5608077）；先灵公司1996年申请的吡唑基吡唑类除草剂(US5453414)；汽巴加基公司开发的偶氮肟醚类杀菌剂(US5554735)等等。在下个世纪将会出现更多新杂环结构、稠杂环结构的新农药，杂环农药将是21世纪合成农药的主流。3.2元素有机农药有机磷化学曾在农药化学中占重要地位，有杀虫剂、杀菌剂、除草剂和植物生长调节剂，为元素有机农药的研究提供了新的思路。为研制农药引进一些不常见的新元素已成为今后努力取得突破的手段之一。Dupont公司推出了第一个有机硅杀菌剂Nustar，具有高效、内吸、治疗和广谱性。日本三井东压公司在醚菊酯中引入硅原子得到对环境更安全，对鱼毒更低的MTI-800杀虫剂，为有机硅农药的研究与开发提供了新的思路。由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质，在农药分子中引入氟原子，其理化性质变化较少，生物活性却提高很大。且近年来公认含氟化合物对环境影响较小，因此无论在农药还是在医药创制中人们对含氟化合物的研究十分活跃。英国Brighton植保会议1989年报道的12个除草剂和安全剂中有5个含氟化合物（占41.7％），1993年报道的9个除草剂中有含氟化合物5个（占55.6％）。元素有机农药的开发成为当代和21世纪农药合成开发的一个热点。4生物源农药在某种意义上讲，自然界是创制新农药的最好设计师。天然产物使许多备受欢迎的农药得以合成，像拟除虫菊酯，Azadirachtin、Avermectin、MilBemycins、b-甲氧基丙烯酸酯杀菌剂的开发就是一些很好的例证。毒扁豆碱(phyrostigmine)是从非洲藤树（vinetree）的籽中分离得来的生物碱的甲氨基甲酸酯，这种生物碱具有生物毒性，30年代将它修饰为neostigmine((2-dimethylcarBamoxyphenyl)-trimethyl-ammonium)，50年代又由天然毒扁豆碱的结构衍生出MTMC，用于控制稻物害虫和跳虱。性能更突出的克百威就是60年代在毒扁豆碱的基础上开发出来的。Lumbrinereisheteropoda是生存于日本西南海岸的一种蠕虫，很久以来人们就知道其含有一种对家蝇有麻痹特效的物质。日本科学家测得这种物质的结构是2-dithiolane(nereistoxin)，由它开发出了cartap和Bensultap，专门用于杀稻杆螟虫（Chilosuppressailis）。最近各国研究热点之一是对各种蜘蛛和黄蜂的毒素进行结构测定。发现此类毒素具有高效麻醉的作用，并有新的作用机制——谷氨酶阻抗作用，引起人们对开发新型杀虫剂的兴趣。1971年，日本证明小卷叶蛾类和桔黄小菜蛾具有相同的昆虫信息素成分，此后，随着微量化学技术和分离科学及波谱学的令人瞩目的进展，现已验明60多种害虫信息素的化学成分。对于昆虫信息素30年的实践与探索，其用于昆虫的虫情调查、监控、诱杀是一个非常简单有效的途径。但是，它最终能否用于害虫的防治中，还有很长的路要走。这很大部分取决于人们对昆虫信息素释放机理以及信息素与感受器的作用机理的了解程度。另外，具有生物防治作用的一些微生物菌株如木霉菌(Trichodermasp.)、荧光假单孢菌（Pseudomonassp.）和芽孢杆菌（Bacillussp.）等已广泛用于农作物病（虫）害防治或大面积推广应用。随着科学技术的发展，下个世纪生物源农药的开发将是世界各大农药公司竞争的焦点。5手性农药有人曾统计当今世界上使用的农药中有25％是具有手性中心的分子。手性(chirality)是生物系统的基本特征，在生物体内核酸、蛋白质、糖类分别由手性DNA、手性氨基酸、手性单糖构成。许多内源性物质，包括载体酶、受体等都具有手性，并可将这些手性传递给农药作用的生物环境。因此，具有特定手性的农药能发挥更好的药效。受管理因素、知识产权因素、市场因素和效益因素的影响，人们开始采用单种异构体或提高某种异构体的含量，以达到更好的防效并获得更高的经济效益。近年来急速发展的菊酯类杀虫剂的光学活性对生物活性的重要意义已为人们所逐步接受，这点认识正在逐步扩展到杀菌剂和除草剂的研究中，这也是现代化农药发展的趋势之一。表1中所列的手性化合物中，只有部分农药以单种异构体或以提高活性最高的对映体含量的混合物上市销售。目前，各大公司如：巴斯夫、赫司持、陶氏、罗姆-哈斯、罗素-优克福、氰胺、住友和捷利康等都在进行手性农药的开发。近几年已出现一些专门从事手性化学开发的公司，如：Biocatalysts、Celgene、ChironAS、Chiroscience、CreativeBiomolecules、OxfordAsymmetry和Sepraco。这将为21世纪的手性农药发展提供新的机遇。6生物技术的应用传统的生物农药，包括微生物杀虫剂、除草剂及杀菌剂等它们均已得到实际应用，特别是苏云金杆菌(Bt)，具有十分广泛的杀虫谱。但由于其对光不稳定性，易淋溶，发展缓慢。美国Mycogen利用重组技术获得毒素Bt基因，并采用“cellcap”技术解决了其不稳定性。自1991年以来，该公司以此法推出了多个Bt商品。可以预言，随着分子技术的发展，关于Bt作用机制的研究必将大大加速，并取得重要突破。近年来已有多种基因型的Bt杀虫蛋白晶体结构得到阐明，为Bt杀虫剂的设计和蛋白质工程，开辟了新的可能性。遗传工程作物是通过生物技术，将各种优性基因，如抗虫、抗除草剂基因和改进营养质量基因转移到植物中，培育具有各种优良特性的作物。遗传工程作物的开发及商品化可减少农药的使用量。基因工程在农业上的应用主要有以下几个方面：①将苏云金杆菌的杀虫基因转移到农作物上，使农作物具有杀虫功能。例如：在国内外已进入商业化应用的转Bt基因抗虫棉。②将某种土壤菌的抗除草剂基因转移到农作物上，使农作物对某种除草剂有耐药性，如孟山都公司的耐草甘膦大豆等。③将某种抗病毒的基因转移到农作物上，使农作物具有抗病毒作用。在即将跨入的21世纪，人们会越来越认识到遗传工程的研究和开发给人类带来的利益。据专家预计，到2000年这类产品的销售额将达20亿美元，2010年将达到100亿美元。农业生物技术，对确保农民面