13镇静催眠药ppt-展示系统首页-北京大学医学部课程

1第13章镇静催眠药SEDATIVE-HYPNOTICSDRUGS2失眠(insomnia)失眠分类(1)按病程的长短分:①暂时性失眠②短期失眠③慢性失眠(2)按病因分:原发性失眠症继发性失眠症§1Introduction3Whatisinsomnia?Insomnia,inabilitytofallorremainasleepStruggletofallasleepatnight(initialinsomnia),Wakeinthemiddleofthenightandstruggletofallasleepagain(middleinsomnia).Wakeintheearlyhoursofthemorning,longbeforetheyneedtogetup(terminalinsomnia).4失眠的病因1环境因素2生活习惯因素3躯体因素4精神心理因素5精神疾病6药物原因7年龄因素8与睡眠相关疾病5Anxietyisthesenseofthreatthatdangerandbadeventsiscoming.Anxietycanbethoughtofasconsistingofanxiousthinkingplusnervoustension.Mr.Anxiety6CausesofAnxiety1)Medical:a)Respiratoryb)Endocrinec)Cardiovasculard)Metabolice)Neurologic7CausesofAnxiety2).Drug-Induced:StimulantsAmphetamines,cocaine,caffeine.SympathomimeticsEphedrine,epinephrineAnticholinergics\Antihistaminergicsbenztropine,meperidineDopaminergicsAmantadine,L-Dopa8焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等焦虑障碍广泛性焦虑障碍（GAD）社交焦虑障碍（SP）惊恐障碍（PD）强迫障碍（OCD）创伤应激障碍（PTSD）9Sedative:缓解烦躁不安→安静剂量入睡困难/容易↑觉醒次数/减少睡眠时间短/延长Hypnotics:改善睡眠障碍→促进与维持近似生理睡眠小剂量↑剂量10NormalRelieffromAnxiety__________________________SEDATION(Drowsiness/decreasereactiontime)HYPNOSISConfusion,Delirium,AtaxiaSurgicalAnesthesiaDepressionofrespiratoryandvasomotorcenterinthebrainstemCOMADEATH11RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticAnticonvulsantDOSEBARBSBDZsETOH12快动眼时相(rapideyemovementsleep,REM)特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep特点：在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症非快动眼时相(nonrapideyemovementsleep,NREM)13Therearefourrecognizedstagesofsleep,fromthefirstandlighteststagetothedeepestfourthstage.TheEEGgetsprogressivelymoresynchronouswitheachdeeperstage.Everytimeyoureturntostage1,youenterREMsleep-aperiodofsleepcharacterizedbyrapideyemovements.REMsleepisalsocalledparadoxicalsleep,becausethebodyappearstobemoredeeplyasleepthaninanyotherstage,buttheEEGlooksverymuchlikethewakingbrain.Thedesynchronousactivityofthebrainmaybeduetodreaming,whichalsooccursduringREMsleep.141516PharmacologicalsleepREM缩短/SWS缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长*长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾PhysiologicalsleepNREM：夜惊、夜游症在SWSREM：梦境,多梦、恶梦.与反跳现象有关17§2苯并二氮类Benzodiazepines,BZs18苯二氮类常用药物长效类：地西泮（Diazepam，安定Valium）t1/2：30~60h中效类：氯氮（t1/2：5~15h）短效类：三唑仑（t1/2：2~4h）NCCNR7R2R4R`2R1CR319地西泮奥沙西泮*氟西泮三唑仑氯氮唑去甲地西泮*地莫西泮*去甲氯氮唑*羟乙基地西泮去烷基氟西泮α-羟代谢物结合物肾排泄BZs生物转化过程*为活性代谢物20PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.抗焦虑、镇静、暂时记忆缺失：焦虑模型对边缘系统选择性高焦虑状态、焦虑症、麻醉前给药心脏电击复律和内窥镜检查前给药2.催眠:失眠症、小儿夜惊、夜游症↓入睡潜伏期,↓夜间觉醒次数，↑睡眠时间,醒后自觉恢复精力;延长NREM的2期、↓或缩短NREM4相地西泮21大鼠奖惩冲突实验（焦虑模型）大白鼠、灯光、竹杆、食物、电栅板▶条件反射：闪光→踩杆→食物（奖赏）▶破坏条件反射：闪光→踩杆→电击足部（惩罚）闪光→→→（焦虑）▶小剂量地西泮：闪光→踩杆→电击→仍吃食→抗焦虑22CHARACTERSCOMPAREDWITHBARBITURATES①治疗指数高②增加剂量亦不易引起麻醉作用③反跳现象轻;夜惊、夜游症少④无肝药酶诱导作用⑤依赖性轻是常用的镇静催眠药233.抗惊厥：各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。地西泮、三唑仑最强4.抗癫痫：iv治疗癫痫持续状态，首选！因再分布，维持时间短（30-40分钟），提倡iv后立即口服地西泮、硝西泮、氯硝西泮等PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE245.肌肉松弛：中枢性。脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛,小手术、胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松地西泮6.其他作用1）与其他中枢抑制药有协同作用；有麻醉增强作用。用于麻醉前给药2）抑制夜间胃酸分泌（可降低50%)25Sitesofaction大脑边缘系，抑制边缘系统反复激活网状结构，对网状结构上行激活系统影响小，对由于焦虑引起失眠效好26MechanismsofeffectsBDZ与BDZ-R结合后，易化GABA与GABA-R的结合，Cl-离子通道开放，Cl-内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。BDZ增加Cl-通道开放频度但不影响平均开放时间BDZ-R，GABAA-R和Cl-通道相结合，在神经细胞膜上形成GABAAR-Cl-通道复合物（又称超分子Supermolecular功能单位）BDZ的作用是通过超分子功能单位发出的27GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD28GABA-AReceptorOligomeric(abdgepr)glycoprotein.MajorplayerinInhibitorySynapses.ItisaCl-Channel.BindingofGABAcausesthechanneltoopenandCl-toflowintothecellwiththeresultantmembranehyperpolarization.GABAAGONISTSBDZsadgBARBsbe29UNWANTEDEFFECTS1.副反应：头昏、嗜睡、乏力.偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加2.长期大剂量：耐受性、依赖性3.有致畸（兔唇）报道.孕妇、哺乳妇忌用4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制解毒药：氟马西尼30中效——硝西泮（nitrazepam）：特点：口服吸收好，30分起效，维持睡眠6～8小时；醒后无明显后遗效应;兼抗癫痫作用短效——艾司唑仑（estazolam，舒乐安定)特点：吸收快，口服后20～60分钟入睡，维持5～8小时;副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用长效——氟西泮（flurazepam）特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物有活性，作用持久同类药物31§3巴比妥类BARBITURATES苯巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥硫喷妥32巴比妥类药物的构效关系图33表15-234►中枢抑制作用；选择性低►镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉、抑制呼吸和循环、昏迷、死亡►GABA能N功能，延长Cl-通道开放时间；拟GABA作用PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE35UNWANTEDEFFECTS1.后遗效应2.过敏反应3.反跳现象4.耐受性、依赖性5.急性中毒36其他镇静催眠药水合氯醛（Chloralhydrate）催眠：顽固性失眠抗惊厥：子痫、破伤风甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）格鲁米特（glutethimide）甲喹酮（methaqualone）37•丁螺环酮（buspirone）§4新型抗焦虑药和催眠药特点：小剂量即缓解焦虑。不同于BDZ类——无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用作用于海马5-HT1A受体，为受体部分激动剂，产生抗焦虑作用；降低体内5-HT2受体敏感性，有抗抑郁作用